sâmbătă, 1 noiembrie 2008

www.danmerisca.ro

Pictorul Dan Merisca readuce in arta naturalul divin, izvorul sacru al Creatiei

miercuri, 29 octombrie 2008

REDUCE REUSE RECYCLE





Te-ai emotionat un pic? Foloseste apa cu chibzuinta, stinge becurile prin casa atunci cand chiar nu sunt necesare, si, cand se ard, inlocuieste-le cu becuri economice, consuma de zece ori mai putin curent si si au o viata mai lunga, ia-ti o plasa, doua, cu tine cand mergi la cumparaturi, si asa folosim mai mult de o gramada si raman la groapa de gunoi vreo zeci mii de ani, cauta sa nu cumperi produse supra impachetate si refoloseste cat mai mult, si daca nu-ti mai trebuie, doneaza, da aerul conditionat (vara) si energia temica (iarna) la minim atunci cand pleci de acasa, Aradul inca nu are un sistem de transport in comun foarte eficient (si mai ales civilizat), dar atunci cand pleci de acasa cu masina, n-o forja prea tare, si incearca sa rezolvi mai multe treburi cu un drum, si de ce nu, vezi pe cine mai poti lua cu tine, si asa e aglomeratie mare in trafic (vezi reclama destinata bizonilor din trafic:)) daca trebuie sa stai pe loc mai mult de 30 de secunde, poti opri linistit motorul, si iarna, treaba cu incalzitul motorului jumatate de ora inainte sa o iei din loc cand lui ii trebuie maxim 1 minut, nu tine, cand cumperi un aparat electric/electronic, vezi ce consum de energie are, intereseaza-te care sunt punctele de colectare a deseurilor reciclabile, si, fara sa fie un inconvenient pentru tine, incearca sa nu arunci la gunoi arhiva aia de 200 de kg de ziare si reviste FHM, pt ca s-ar putea cu ocazia asta sa salvezi cam 4 copaci de la taiere, nu mai arunca uleiul de gatit la chiuveta, pune-l intr-o sticla de plastic si arunc-o la gunoi cand e plina (nu! nu! asta nu-l refolosim :)), incearca ca atunci cand iesi la iarba verde sa nu lasi dezastru in urma ta, si asa cum l-ai adus, ia gunoiul inapoi cu tine, nu-i da foc, foloseste crengi uscate, nu taia din copaci, ca oricum aia nu ard, scoate din priza electronicele atunci cand nu le folosesti, pt ca ele consuma curent si atunci cand sunt in stand by, (sigur ai acuma vreo doua incarcatoare de telefon in priza aiurea) si primul lucru care poti sa-l faci chiar acum e sa dai click drept pe desktop, intra la "Personalise" si poti selecta Screen-Saver-ul Blank care sa apara in 5-10 minute astfel calculatorul intra in "repaus" cand nu-l mai folosesti, si cand te culci, stinge computerul de tot, nu trebuie sa stai cu messengerul pornit "idle 4 hours and 48 minutes .....dorm zzzzz", ca noi stim oricum ca dormi la 5 dimineata ;)

Daca ti-am dat de gandit un pic, vezi ce lucruri poti schimba in viata de zi cu zi, pentru ca nu o sa te coste mai nimic, dimpotriva poate ramai si cu ceva bani in plus in buzunar, si bem o bere ivineri in Wings, si poate si mai mult de atat, cand copii tai o sa te intrebe ce ai facut tu atunci cand toti oamenii de stiinta spuneau la unison ca schimbarile climaterice si fenomenele de incalzire globala sunt cauzate 100% de activitatea umana cu consumul ei irational si nejustificat, egoist si lacom, tu o sa poti sa le spui fie ca ai fost ocupat cu altceva si nu ti-a pasat, in timp ce incerci sa-i explici de ce acum 10-15 ani nu erau tornade si uragane la noi in tara, sau de ce acum temperaturile vara nu mai coboara sub 45 de grade sau cum arata un om de zapada, de ce apa la robinet curge doar 4-5 ore pe zi si aerul e irespirabil, si ce e cu astmul asta ca toti colegii din clasa I il au, de ce am taiat toate parcurile si padurile din jurul orasului in timp ce noi conduceam motoare de 3.4L, de ce nu mai putem merge la mare la Constanta ci undeva pe langa Galati, si ce sa intamplat cu toti zgarie norii aia care sunt jumatate in apa in New York, L.A, sau Shanghai si cand mergem sa facem scuba diving in The Red Light District si de ce nu mai putem vedea jumatate din animalele din atlase nici macar la gradina zoologica...... sau o sa poti spune ca nu ai stat deoparte, indiferent, si ai actionat.

UMOR CU TOMITZA :))



Proaspat intoarsa din stagiat, Domnisoara Doctor Annamaria ne povesteste cum a fost in rezervatia de zimbrii din judetul Hunedoara. Avem chiar si o poza cu zimbrul preferat. Dupa cum spunea chiar domnisoara doctor, "cine nu ajunge la zimbrii, nu e dentist" :)) Asa o fi. Interviul complet in zilele urmatoare. Imediat dupa postarea pe blog, cei de la "ROM" au contactat-o pe Annamaria in vederea realizarii unui nou clip publicitar din seria "senzatii tari romanesti" (completez eu, "fara manusi"). Acum, singura intrebare care ramane e "unde vom merge in excursie saptamana viitoare?" :)) Cel mai probabil acasa la Domnul Doctor Neiconi, la pescuit pe Raul Mare. Dupa citirea acestui post, pana si Domnisoara Doctor Melinda s-a oprit din plans si a inceput sa rada:))

ANESTEZIE CURS 2 - 16 octombrie


Anestezia locala si regionala (ALR)
Suprima durerea prin actiunea directa asupra receptorilor senzitivi, periferici sau prin impiedicarea propagarii sensibilitatii algice spre centrii nervosi conticali. Unii autori o numesc analgezie locoregionala. Analgezia se obtine cu ajutorul substantelor analgezice, care sunt fie aplicate local, fie administrate prin injectii. Ca si indicatii: toate interventiile asupra dintilor, parodontiului sau osului alveolar; pt prepararea cavitatiilor pt obturatii; slefuirea dintilor in scop protetic; pt trepanarea dintilor vitali; pt extractiile dentare; chiuretajul periapical sau in rezectie apicala; chiuretajul alveolar; pt odontectomia dintilor inclusi; pt alveolotomie; pt parodontopatile marginale; pt chisturile d emaxilar sau pt extirparea tumorilor gingivoalveolare; pt deschiderea supuratiilor limitate; pt operatiile mai mari asupra partilor moi ale fetei si gatului ale oaselor maxilare, sinusurilor, nasului sau pt eradicarea proceselor infectioase sau tumorale; in traumatismele maxilo faciale; malformatiile congenitale pt chirurgia plastic, restauratoare;
Pt interventiile in cavitatea bucala sau la fata, anestezia loco regionala are urmatoarele avantaje: actiunea anestezicului e limitata la structurile asupra carora se intervine fara a influenta teritorii intinse si fara riscul accidentelor toxice, generale, severe; faptul ca pacientul este tot timpul constient, permitand o colaborare permanenta cu operatorul; administrarea e usoara, cu o tehnica simpla si precisa, campul operator ramanand liber; nu necesita aparatura speciala, medic anestezist sau personaj ajutator, odata anestezia instalata se poate lucra in conditii civilizate; nu necesita pregatiri speciale pre-anestezice si nici o supraveghere indelungata sau ingrijiri deosebite; nu suprima reflexul faringian, deci nu exista pericolul axfixiei pulmoare; nu provoaca tulburari ulterioare sau tardive; poate fi potentializata printr-o medicatie sedativa, preanestezica, in scopul inflentarii constientei bolnavilor dar si a diminuarii receptivitatii lor psihice.
Inconveninte, greutati, contraindicatii: anestezia loco regionala nu este absolut contraindicata decat in mod exceptional, atunci cand se pot ivi accidente sau cand starea bolnavului nu permite efectuarea anesteziei (la bolnavii hipetensivi, la bolnavii coronarieni, la cei hiper si distiroidieni, e contraindicata, stari de emaxiere sau casexie, diabet, insuficienta hepatica, epilepsie, afectiunile neuropsihice, labilitatea psihica, impun o grija deosebita sau chiar evitatarea anestezie loco regionale. La hipertensivi nu se va folosi novocaina. Anestezia loco regionala nu se face la copii mici, pt ca reactiile emotionale sunt piternice. Perioada menstruale, primele 2 luni si ultimele 2 luni de sarcina impun prudenta pt folosirea ALR, dar si la mamele care alapteaza, la care se pot totusi face doze mici de anestezie. Nu poate fi practicata pt procesele patologice care impiedica accesul corect al zonei unde trebuie introdus acul (trismusul intens). Dupa sectorul de interventie senzitiva asupra caruia anestezicul actioneaza, ALR se utilizeaza sub urmatoarele forme: anestezia locala (terminala, ce actioneaza asupra receptorilor senzitivi din tesuturi si inhiba excitabilitatea lor prin perceptia senzatiilor dureroase; anestezia regionala (de conductie) ce actioneaza fie asupra trunchiurilor nervoasa (tronculara bazala) asupra ramurilor ce se desprind din aceste trunchiuri (anestezia tronculara periferica), fie chiar asupra ganglionului Gasser (anestezie tronculara centrala). Tehnica generala a ALR prin injectie: se face pregatirea bolnavului, examen clinic general, chiar pt interventiile minore, pt a se afla daca starea bolnavului nu contraindica o substanta anestezica. Se intreaba bolnavul asupra catorva date de anamneza, in legatura cu: antecedente hemoragice, alergice, tulburari sau accidente survenite la anestezii sau interventii anterioare, existenta unora afectiuni ca: diabet, cardiopatii, afectiuni hepato renale. Se vor face ivestigatii clinice cum sunt: se ia pulsul bolnavului, tensinea arteriala, reflexele, ascultatia pulmonara, se poate palpa ficatul, daca se depisteaza ceva anormal se consulta alti specialisti.

ANESTEZIE CURS 1 - 9 octombrie



bibliografie

APARATUL DENTO MAXILAR – DORIN BRATU
Anatomia clinica a capului si gatului – Victor Nimigean
Chirurgie oro-maxilo-faciala – vol 1 Anestezia - Ganuta
Anestezie in stomatologie – Vasiluta
Atlas de tehnici uzuale in anestezia loco regionala in stomatologie – Ion Maftei

CURSURI IMUNOLOGIE


IMUNOLOGIA

Cadru definitoriu
Imunologia este o ramură a medicinei, cu un evident caracter interdisciplinar, care are ca obiectiv studiul mecanismelor de apărare fată de stucturile non-self, de regulă molecule străine, în speţă microorganisme patogene: prioni, virusuri, bacterii, fungi, paraziţi etc, dar şi faţă de cmponente sau structuri endogene modificate care nu mai sunt recunoscute ca self.
În conceptul vechi I (provine din latinescul imunitas), se definea ca fiind ansamblul mecanismelor de apărare faţă de microorganisme sau alte structuri străine; cu alte cuvinte rezistenţa fata de o boala sau infecţie. În viziunea anterioară, procesul imunitar se reducea la prezenţa antigenului care inducea (determina organismul) fabricarea de anticorpi. Aceştia aveau un rol exclusiv benefic reacţionând specific cu antigenul (- Ag patogen care i-a determinat producerea), conferind organismului rezistenţa faţă de infecţia şi boala pe care ar putea-o produce acel agent patogen.
Astăzi conceptul despre imunitate este mult mai larg şi mai complex. Amintim deocamdată succint şi în treacăt că antigenul este de multe feluri structural, că nu se identifică cu agentul patogen(care poate cuprinde mai mulţi antigeni), pot fi şi endogeni, are o anumită adresabilitate faţă de ţesuturile organismului, anumiţi receptori şi mediatori. Deasemeni anticorpii formaţi sunt de multe feluri cu structuri şi funcţii deosebite, reacţia spacifică ag-atc este de multe feluri şi nu totdeauna protectoare ci de multe ori agresivă(boli autoimune), se pot forma complexe imune agresive, pot apare reacţii de tip alergic etc. Deci nu întotdeauna formarea sau prezenţa anticorpilor este benefică.
In studiul elementelor de bază ale imunologiei vom trece in revista factorii care determină procesul infecţios, microorganismul (cuprinzător de antigeni), antigenii si anticorpii sub aspect structural si funcţional, ţesuturile şi structurile care participă la procesul imunitar, mecanismele de aparare ale organismului, atât specifice, cât şi nespecifice, reacţiile disimune generatoare de boli imunologice, autoagresive, cât şi deficitele imunitare.
Imunologia este un liant al multor specialităţi medicale, beneficiază an de an de multe achiziţii, este intr-o continuă dinamică conceptuală şi bună parte a patologiei actuale nu poate fi cunoscuta până la nivel biofuncţional fără cunoştinţe actualizate de imunologie.

INFECŢIA. PROCESUL INFECŢIOS.

S-a atribuit germenului patogen capacitatea de a produce boala şi s-a postulat concepţia că pătrunderea unui microorganism patogen în organismul uman, înseamnă în mod invariabil boală. Acest concept a suferit multe schimbări, încât accepţiunea actuală este mult diferită.
Micro şi macroorganismele convieţuiesc într-un echilibru ecologic şi numai ruperea acestui echilibru poate fi urmată, în anumite condiţii, de boală.
Există astfel din punct de vedere bioecologic o ecuaţie cu trei elemente: microorganism, macroorganism şi mediu, aflate în relaţie de strânsă interdependenţă, a cărei modificare face posibilă apariţia procesului infecţios.
Pentru a aprofunda acest fenomen, în primul rând este necesar de a defini câţiva termeni:
Infecţia este pătrunderea şi multiplicarea unui agent patogen infecţios în organism (care nu este urmată în mod obligatoriu de boală)
Boala infecţioasă este expresia simptomatică, clinică, a infecţiei. Ea reprezintă de fapt reacţia organismului faţă de infecţie.
Infestarea, înseamnă pătrunderea unor paraziţi în macroorganism.
Contaminarea reprezintă doar prezenţa numai pe suprafaţa tegumentelor sau a unor obiecte de microorganisme patogene, sau a unor factori biologici, chimici sau fizici nocivi.
Poluarea, se referă doar la existenţa în atmosferă a unor factori nocivi neinfecţioşi.
Procesul infecţios, este o noţiune mai largă, definită ca: "totalitatea proceselor biologice care se desfăşoară în organism după invadarea sa de agenţii patogeni diverşi" (Zilber), sau "un complex de interacţiuni ce rezultă din contactul microorganismului cu gazda" (Topley)
Deci Procesul Infecţios, ca expresie a interrelaţiilor între micro şi macroorganism, poate fi conceput ca o confruntare între agentul patogen, înzestrat cu o serie de proprietăţi agresive (infecţiozitate, virulenţă etc., asupra cărora vom reveni) şi organismul uman sau animal, dotat cu proprietăţi variabile de apărare, care se opune agresorului, în anume condiţii de mediu, care condiţii pot funcţiona ca factori favorizanţi sau frenatori în apariţia Procesului Infecţios.
Schematizând principalele modalităţi de acţiune ale microorganismului patogen asupra organismului gazdă, acestea rezultă din figura care urmează: 
Există 6 mecanisme prin care microorganismul patogen acţionează asupra macrosistemului uman.
1. Acţiune invazivă aspra celulelor (Shigella, Yersinia, Salmonelle)
2. Acţiune enzimatică asupra organismului sau asupra antibioticului (care determină unele mecanisme de rezistenţă)
3. Acţiunea virusurilor asupra celulelor, din care rezultă procesul de replicare.
4. Acţiune prin intermediul exotoxinei sau enterotoxina
(germeni gram pozitivi)
5. Acţiune prin endotoxine (germeni gram negativi)
6. Acţiune asupra sistemului imunologic
( mecanisme imuno-patologice)
Aceste acţiuni constitue bazele unei clasificări moderne ale agenţilor infecţioşi (Dragomirescu), care se va impune în viitor.
În concluzie, Procesul Infecţios, apare ca un fenomen generic, larg, care implică ruperea relaţiilor de echilibru (simbiotice) şi apariţia unor manifestări patologice a căror intensitate şi diversificare, macroorganismul le prezintă în funcţie de reactivitate şi puterea sa de apărare.

Etiologia Bolilor Infecţioase. Agenţii infecţioşi
Clasificare.

1 Prionii.
Reprezintă o categorie relativ nouă de agenţi infecţioşi (Stanley Prusiner 1982), despre care avem până în prezent o serie de date, pe care le amintim în continuare foarte succint.
Structural, sunt organisme foarte mici (dimensiune între 50-150 nm) şi foarte simple. Ele cuprind un număr de numai 253 aminoacizi (PrPSc-scrapie). Deşi era unanim recunoscut faptul că nu au acizi nucleici în structura lor, în 1994 Prusiner face dovada existenţei lor, insă în cantitate foarte mică, dar suficientă pentru a susţine informaţia genetică necesară.
Sub raport patogenic, prionii produc o serie de afecţiuni, dintre care amintim: scrapie sau looping-ill, o boală a oilor, boala Kreutzfeld-Iacob, encefalita Kuru, sindromul Gerstmann-Straussler-Scheinker, Insomnia Familială Fatală (IFF), toate acestea prezentând leziuni degenerative ale SNC, datorită neurotropismului acestor agenţi patogeni.
Modalitatea de transmisie interumană nu este elucidată, dar se presupune că aceasta s-ar putea efectua prin unele instrumente chirurgicale (operaţii de neurochirurgie), electrozi penetranţi, transplant de ţesuturi, extracte tisulare. Nu s-a dovedit posibilitatea transmiterii prin derivate de sânge sau transfuzii.
Incubaţia, deşi nu se cunoaşte, se presupune că ar putea ajunge până la 35 de ani!
2. Virusuri
Sunat agenţi, cu o structură simplă, specifică, fără posibilitate de autoreproducere, dependentă de celulele gazdă. Câteva caracteristici:
Structura
- conţin acizi nucleici ADN sau ARN, care păstrează şi transmit e informaţia genetică (nucleotid).
- nucleocapsida (proteine, enzime antigen), dispusă în unităţi morfologice, capsomere, cu simetrie cubică, care învelesc porţiunea centrală
- anvelopa proteică- care îi asigură rezistenţa
Replicarea se face intracelular, în celula gazdă (întrucât nu au capacitate de autoreproducere).
De regulă această celulă gazdă este distrusă, însă există cazuri când acestea îşi menţin integritatea (celule permisive). Virusurile ARD şi ADN se replică în mod diferit:
Clasificarea virusurilor este în continuă schimbare. Se folosesc drept criterii de clasificare: tipul de acid nucleic (ADN ARN), proprietăţile fizico-chimice şi morfologice, patogenitatea, tropismul (respirator, digestiv), a modului de trnsmisie (arbovirusuri, veneriene) etc.
Alte caracteristici:
nu cresc pe medii de cultură, ci numai strict intracelular (culturi pe tesuturi vii), distrugând celula gazdă. Nu au structură celulară
nu sunt sensibile la antibiotice
nu se pot vizualiza cu microscopul optic (numai cu microscopul electronic.
afectează în mare măsură imunitatea celulară
Continuând clasificarea, urmează trei categorii (Chlamidii, Mycoplasme şi Rickettsii), care se situează între virusuri şi bacterii.
3. Chlamidii
Sunt intermediare între virusuri şi bacterii din punct de vedere al mărimii şi structurii. Erau denumite până nu de mult "virusuri mari",datorită parazitismului lor strict celular.
Se deosebesc totuşi mult de virusuri, datorită faptului că au ambii acizi nucleici (ADN,ARN), posedă peptidoglican (caracteristic bacteriilor), cât şi prin faptul că sunt sensibile le antibiotice.
Dintre chlamidii sunt două specii mai importante pentru om:
1 Chl. Psittaci. (determină pneumonii ca ornitoze,psitacoze).
2 Chl. Trahomatis,(trahom, pneumonie , uretrita cu incluziuni.
4. Mycoplasme
Sunt microorganisme mici, filtrabile
Nu au parazitism obligatoriu, deci pot exista independent de alte celule (spre deosebire de virusuri şi chlamidii)
Cresc pe medii de cultură artificiale
Sunt sensibile la antibiotice
Se cunosc peste 100 de serotipuri, dintre care numai M. Pneumoniae, M. Hominis şi M. Ureaplasma sunt patogene pentru om.
5. Rickettsii
Din punct de vedere structural sunt mai apropiate de bacterii, datorită faptului că au perete bacterian, posedă un echipament enzimatic mai bogat, au dimensiuni mai mari, la limita vizibilităţii cu microscopul optic.
Sunt strict intracelulare, dependente de metabolismul celulei gazdă (asemănător virusurilor).
Rickettsiile sunt sensibile la antibiotice (cu spectru larg, Cfs, Cl, T etc), apropiindu-se prin aceasta de bacterii.
Fac parte din familia Rickettsiaceae, care cuprinde trei genuri mai importante:
1 Genul Rickettsia (R. Prowazekii, R. Mooseri, R. Akari, R. Conori, R. Orientalis etc.), 2 Genul Coxiella (R. Burnetti) şi 3.Genul Rochalimaea (R. Qintana - poate creşte extracelular.
6. Bacterii
Microorganisme mari (vizibile cu microscopul optic).
Au o structură celulară complectă:
- perete celular (unele au şi capsulă)
- sistem citoplasmatic propriu (membrană, ribozomi etc)
- nucleu cu ambii acizi nucleici (ADN,ARN)
- se înmulţesc prin diviziune binară
- aparat enzimatic propriu energoformator, elemente ce îi asigură o existenţă de sine stătătoare.
- se cultivă pe medii de cultură artificiale, acelulare
- sunt sensibile la antibiotice
Au capacitatea de a produce în anumite condiţii Proces Infecţios, respectiv o boală infecţioasă. Acest lucru este dependent de o serie de proprietăţi:
Infecţiozitatea, defineşte proprietatea unui germen de a pătrunde şi de a se multiplica în organismul gazdă.
Invazivitatea, reprezintă un aspect cantitativ superior, în sensul capacităţii unor germeni de a învinge rapid puterea de apărare locală sau generală a organismului, de a penetra în ţesuturile pentru care are tropism, menajându-şi propriile sale elemente de apărare.
Patogenitatea, constă în capacitatea germenului de a produce boala în organismul gazdă (capsula determină un grad de patogenitate crescută). Din acest punct de vedere, germenii pot fi patogeni, condiţionat patogeni sau nepatogeni, calitate care depinde de cei trei factori cunoscuţi (germen, puterea de apărare a organismului şi de mediu).
Virulenţa, este de asemeni un atribut de grad, de intensitate, corelând primii doi factori. Cu alte cuvinte, conferă germenului patogen posibilitatea ca în număr mic şi în timp scurt să determine efecte morbide din partea organismului de und se poate deduce mărimea inoculului necesar pentru a induce boala.
Toxigeneza, posibilitatea unor germeni de a elibera toxine. Toxinele sunt de două feluri:
- exotoxine, eliberate de germeni în plină activitate metabolică, care penetrează prin membranele biologice şi se fixează rapid şi ireversibil pe anumite structuri.
- endotoxine, care sunt componente ale peretelui bacterian al unor germeni (b.gram negativi) şi care se eliberează prin moartea şi desagregarea acestor bacterii.
5 Antigenitatea, este proprietatea prin care germenii declanşează formarea de anticorpi. Aceştia pot fi protectori sau neprotectori. Anticorpii neprotectori pot fi utili pentru diagnostic, sau patogeni, declanşând boli de complexe imune sau manifestări alergice.
6 Adaptabilitatea, constă în posibilitatea germenilor de a supravieţui în organism într-o stare metabolică redusă (forme L, protoplaşti, sferoplaşti), sau de a forma spori (forme de maximă rezistenţă). Rezistenţa la antibiotice şi formarea de factor R, poate fi privită ca o formă de adaptabilitate.

Clasificarea bacteriilor, este foarte dificilă, întrucât există foarte multe criterii de clasificare a celor peste 2500 de bacterii. Dintre acestea amintim:
- morfologice (coci, bacili, spirili etc.)
- proprietăţi tinctoriale (gram pozitivi, negativi etc.)
- toleranţă la oxigen (aerobi, anaerobi)
- capsulogeneză (capsulaţi, necapsulaţi)
- mobilitate (flagelaţi, imobili etc.)
- sporogeneză etc.

7. Fungi patogeni
Se cunosc câteva mii, dintre care numai aproximativ 50 sunt patogeni pentru om.
- au o structură particulară, în special datorită unui perete rigid, bogat în steroli, care îi conferă considerabile calităţi patogenice. Majoritatea sunt slab patogeni; în general determină boli ale pielii şi mucoaselor, dar pot avea uneori un caracter deosebit de invaziv, în special în condiţiile scăderii capacităţii de apărare a organismului, sau în cazul tulburărilor echilibrului bacteriologic bacterian (administrarea prelungită de antibiotice).
- sunt rezistenţi la acţiunea AB, sensibili la antimicotice.
- cei mai des intâlniţi fungi în patologie sunt: candida, histoplasma, criptococus, aspegillus.
8. Paraziţi
a. Protozoare
- microorganisme mai mari şi cu o stuctură mai complexă decât a bacteriilor
- în general sunt mobile
- pot fi adaptate la parazitare intra-celulară (plasmodium), sau extra-celulară (amoebe).
- în funcţie de localizarea în diferite organe sau sisteme, pot determina îmbolnăviri (entamoeba, giardia, leishmania etc)

b. Metazoare
- cele mai des întâlnite sunt: trichinella spiralis, anchylostoma duodenalis, strongyloides, paragonimus.
- au structuri mari, complexe, unele vizibile cu ochiul liber
- sunt pluricelulare
- fac obiectul unei ramuri medicale distincte: parazitologia.

MACROORGANISMUL. MIJLOACE DE APĂRARE. PATOGENIE

Organismul uman, macroorganismul, în funcţie de integritatea posibilităţilor sale de apărare, specifice sau nespecifice, este acela care de fapt face boala infecţioasă cu multiplele ei manifestări. În dependenţă de acesta, cât şi de condiţiile de mediu, germenii pot trece din starea de saprofitism, sau din cea de condiţionat patogeni, în aceea de patogeni.

1. Mijloace de apărare. Rezistenţa faţă de infecţii.
I. Mijloace de apărare nespecifice
II. Mijloace de apărare nespecifice cu participarea
sistemului imun.
III. Mijloace de apărare specifice. Imunitatea

I. Mijloace de apărare nespecifice.
Bariere naturale.
Integritatea tegumentelor şi mucoaselor, sau bariera anatomică cutaneo-mucoasă, reprezintă un mijloc natural, nespecific de apărare prin:
- Pielea, protejează organismul faţă de pătrunderea germenilor care se află pe suprafaţa acesteia prin:
- contiguitate. Orificiile glandelor sebacee, sudoripare, foliculii piloşi şi în special suprafeţele insuficient irigate (teren varicos) sau leziunile, sunt zone de minimă rezistenţă, care ar putea constitui porţi de intrare.
- stratul cornos, reprezintă deasemeni un sistem de protecţie prin structura sa pluristratificată, cât şi prin eliminarea continuă a straturilor superficiale( descuamare), posibil contaminate sau chiar infectate (debarasare mecanică de germeni). Traumatismele, contuziile, iritaţiile, sau alte procese locale invazive, desigur că diminuă acest mecanism protector.
- pH-ul scăzut (acid) de pe suprafaţa pielii este un factor nefavorabil multiplicării germenilor la acest nivel.
- secreţia seboreică are acţiune protectoare anti-bacterienă.
- microflora saprofită, care intră în competiţie cu flora patogenă, inhibă multiplicarea ultimei (efect antagonist).
Mucoasele, posedă de asemeni un sistem propriu nespecific de apărare:
Mucoasa respiratorie
- integritatea anatomică
- stuctura, cu prezenţa cililor vibratili la suprafaţa epiteliului cilindric unistratificat, cilii având o mişcare ondulatorie ce mobilizează toate particulele străine într-o deplasare continuă spre eliminare.
- mucusul secretat de celulele mucipare, care acoperă întreaga mucoasă cu un strat protector, cu funcţii multiple:
- interpunerea între celule şi eventualii germeni, cu blocarea situsurilor de fixare a acestora pe celulele epiteliale
-protecţia mecanică a mucoasei
-acţiune trofică, asigurând un anumit grad de deshidratare
- în submucoasă există o pleiadă de celule imunologic competente (macro şi microfage, limfocite Tşi B). Aici se află şi IgA secretor cu rol în inducerea imunităţii "la poarta de intrare", precum uneori şi lizozim.

Mucoasa digestivă
Dispune deasemeni de o serie de posibilităţi de apărare:
- bariera gastrică este reprezentată de pH-ul acid al sucului gastric( până la 1.5), la care foarte puţini germeni pot rezista ( b. Koch, virusuri).
- peristaltismul intestinal se accelerează în condiţiile unei infecţii digestive, fapt care se elimină un conţinut bogat în germeni.
- mişcările antiperistaltice, de evacuare prin vomă, care se soldează cu acelaşi rezultat.
- mucusul care tapetează mucoasa digestivă pe toată întinderea ei, are acelaşi rol protector ca şi în cazul mucoasei respiratorii.
- în submucoasă există celule microfage, limfocite Tşi B, cu secreţie de IgA secretor
Celelalte mucoase: conjunctivală, genitală etc., au adaptări similare privind funcţia de apărare( clipitul, secreţia lacrimală, prezenţa de lisosim, de IgA secretor etc.)

II. Mijloace de apărare nespecifice cu participarea
sistemului imun.

1. Fagocitoza
Este o formă de apărare celulară nespecifică, care constă în incorporarea şi distrugerea microorganismelor străine de organism pătrunse în ţesuturi sau sânge de către microfage (polinucleare) sau macrofage (mononucleare). Fagocitele sunt produse de măduva osoasă şi eliberate continuu în circulaţie într-un număr de 160x107
Celulele care participă la fagocitoză sunt de doua tipuri:
- circulante, cuprinzând macrofage şi microfage (după cum am amintit)
- fixe, tisulare: histiocite, fibroblaste, celule endoteliale, celule Kupffer, sinusoidale, celule gliale etc.
Fagocitoza este un proces complex, care parcurge mai multe etape:
a. Agregarea (aderenţa) fagocitelor la endoteliului vascular (fenomenul de marginaţie). Începe prin marginaţia leucocitelor din circulaţie, urmează stagnarea şi alipirea acestora la endoteliul vascular. Acest fenomen se produce sub influenţa unor factori chemotactici diverşi.
b. Migrarea, traversarea endoteliului vascular, ieşirea din vas "strecurâdu-se" prin stomele intercelulare, sau chiar prin celulele endoteliale, prin mişcări de insinuare ameboidă, cu emiterea unui pseudopod frontal, fiind atrase de aceiaşi factori chemotactici (fenomen de chimeotactism), secretaţi de agenţii patogeni.
c. Opsonizarea, care contă în învelirea bacteriei de către nişte substanţe aflate în plasmă, numite opsonine. Acestea sunt formate din trei componente (imunglobuline G, componenta 3 a complementului, anticorpi din ser). Opsonizarea are drept rezultat "recunoaşterea" microorganismului de către fagocite.
d. Aderenţa leucocitelor la bacterie, după ce s-a produs deplasarea, migrarea, aglomerarea acestora în vecinătatea antigenelor şi opsonizarea. Acest fenomen este indus de aceiaşi factori chemotactici, cât şi de alţi factori: celulari (receptori de suprafaţă), serici (opsonine-imunaderenţa), bacterieni (echipamentul bacterian de rezistenţă).
e. Înglobarea şi digestia germenului de către fagocit.
Înglobarea incepe prin emiterea unor prelungiri ale fagocitului (pseudopode), ca două braţe în jurul particulei bacteriene care se întâlnesc în spatele acesteia, particula fiind astfel înglobată în citoplasmă. Vacuola conţinând particula ingerată a fost denumită "fagosom".
f. Digestia este iniţiată prin descărcarea echipamentului enzimatic lizozomal asupra particulei şi apoi, cu un consum considerabil de energie are loc "digestia" sau liza particulei.

Nu întotdeauna fagocitoza sfârşeşte prin liza bacteriei. Unele bacterii rezistă procesului fagocitar (brucele, listerii, b.Koch), alteori fagocitul îşi epuizează capacitatea litică şi procesul se va sfârşi prin moartea acestuia. .
Fagocitoza apare ca o etapă importantă în toate procesele de apărare antiinfecţioasă. Importanţa rezultă in special din faptul că în cursul digestiei, într-un anumit moment de desagregare a bacteriei, se evidenţiază şi se identifică fracţiunea antigenică principală a acesteia, ce va fi transmisă celulelor imunologic competente.
Pentru coci, fagocitoza reprezintă principala armă de apărare a organismului. In acest proces este necesară prezenţa insulinei. Astfel putem explica faptul că diabeticii contractează mai uşor infecţii cu aceşti germeni.

2. Complementul (C)

Reprezintă un sistem complex de apărare, constituit dintr-un grup de enzime (în număr de 25), existente în plasmă, dintre care componenta 3 (C3) are rolul cel mai important. Aceste proteine (enzime), se află sub formă inactivă şi prin influenţa unor factori activatori, se declanşează o cascadă de reacţii proteolitice în lanţ. Participarea complexului C în reacţiile imune şi alergice este obligatorie, majoritatea autorilor fiind de acord că anticorpii au doar rolul de identificare a ţintei antigenice şi de a declanşa activarea primei trepte a sistemului Complement, acestuia revenindu-i rolul major în anihilarea ţintei.
Efectele acţiunii complexului C, ca partener obligatoriu al anticorpilor în activitatea antiinfecţioasă şi în promovarea răspunsului inflamator se manifestă prin:
- distrugerea celulelor incărcate cu antigene străine, în prealabil "recunoscute, sensibilizate" de anticorpi. Acţiunea complementului este nespecifică.
- stimularea limfocitelor B pentru formarea de anticorpi;
- favorizarea opsonizării germenilor patogeni;
- activarea şi direcţionarea chimiotactismului fagocitelor;
- citoliza unor microorganisme patogene (virusuri, bacterii, micoplasme, protozoare). Componentele C6-C9 au şi o acţiune directă citolitică faţă de neisserii (N.meningitidis, N.gonorreae).
Se cunosc două căi de activare a complementului şi anume:
- calea clasică, prin care este activată întreaga secvenţă a complementului, de către complexele imune antigen-anticorp şi de anticorpii fixaţi pe celulele ţintă.
- calea alternativă, este scurt-circuitată, începând dela C3, în care activarea se face fără prezenţa anticorpilor sau a complexelor imune, de către endotoxine (lipopolizaharide), properdină, sau de agregate de IgA.
Pe scurt, contribuţia complementului în reacţiile de apărare ar putea fi sumarizate:
- acţiune citolitică asupra celulei încărcate cu antigen;
- imuno-aderenţă;
- eliberarea unor factori chemotactici şi stimularea fagocitozei;
- formarea anafilotoxinei;
- conglutinarea şi imuno- conglutinarea unor hematii;
- interferează coagularea

Pot exista şi anumite deficienţe, în apărarea antiinfecţioasă, rezultate din activitatea sistemului complement:
Defecte primare (ereditare), ale unor componente ale sistemului complement, care determină o receptivitate crescută la infecţii. Astfel, deficienţa de C3, suprimă capacitatea serului de a opsoniza anumite bacterii, iar activarea C5-C9 predispune la infecţii cu piogeni. Deficienţa de C5,C6,C7 şi C8 determină o predispoziţie deosebită la infecţii neisseriene (meningococ, gonococ).
Activarea în exces a sistemului complement, se asociază cu boli de complexe imune sau autoanticorpi (lupus eritematos). Deficienţa genetică a funcţiei de inhibare a unora din componentele complementului, poate determina apariţia angioedemului ereditar.

3. Properdina

Este un complex de factori aflaţi în serul sangvin, care împreună cu sistemul Complement participă la o serie de procese imunologice, în special la fagocitarea celulelor şi particulelor străine şi la realizarea reacţiilor inflamatorii. Sistemul properdinic se activează în momentul ataşării pe suprafaţa bacteriană, câştigând posibilitatea de a activa la rândul său Complementul pe o secvenţă scurtcircuitată în absenţa complexelor imune.

4. Lysozimul

Este un alt factor de apărare antibacteriană, foarte răspândit în natură. La om, în concentraţii mai mari, se găseşte în secreţia nazală şi lacrimală, lapte, colostru, ser, precum şi în câteva ţesuturi cum ar fi: splină, ficat, rinichi şi oase.
Nivelul de lysozim din fagocite şi ser creşte în urma stimulării sistemului monocitar (infecţii acute sau cronice, transplante, injecţii cu imunostimulante), remarcându-se şi o creştere consecutivă a rezistenţei faţă de infecţia cu anumiţi germeni.
S-a observat de asemeni că în leucemia acută limfoidă se găseşte un nivel seric crescut de lysozim, în timp ce în leucoza acută mieloidă este scăzut. Acest lucru ar putea constitui un element de diagnostic diferenţial.
Actualmente se cercetează şi posibilităţile terapeutice de perspectivă cu lysozim.

5. Interferonii (IFN)

Sunt proteine care reacţionează cu celulele normale, făcându-le rezistente faţă de infecţia cu diferite virusuri.
Astăzi se consideră că fac parte din familia citokinelor, adică proteine purtătoare de mesaje chimice, biologice importante în reglarea funcţiilor diferitelor celule ale organismului.
Deoarece citokinele sunt mediatori eliberaţi de celule şi care influenţează funcţia altor celule, interferonii reprezintă un sistem de comunicare între toate celulele organismului.
IFN este o proteină care se sintetizează în prezenţa unui stimul reprezentat de cele mai multe ori de un virus.
Interferonii sunt eliberaţi de către celule, ca urmare a agresiunii acestora (inductori), datorită reacţiei cu antigenul, dar nu manifestă specificitate de acţiune faţă de antigenul provocator, având doar o funcţie de apărare nespecifică. IF eliberat extracelular, are calităţi protectoare şi asupra altor celule expuse infecţiei, demonstrând efecte imuno-modulatoare. Se pare că acţiunea antivirală, nu se exercită direct asupra virionului agresor, ci ar avea un efect de "înarmare" asupra celulelor, conferindu-le o rezistenţă mai mare la infecţii.
Există o diversitate de inductori de IFN, care pot fi clasificaţi în 2 grupe:
a. virusurile, extractele virale, acizii nucleici şi polinucleotidele sintetice care stimulează producţia de IFN în toate sistemele celulare.
b. Din a doua grupă de inductori IFN, fac parte bacterii, endotoxine, mitogene etc. Aceştia sunt activi numai în vivo şi induc formarea unor cantităţi mai mici de IFN.

Clasificarea interferonului în funcţie de origine şi proprietăţi fizico-chimice.
Interferonul uman (Hu IFN), se clasifică în trei tipuri distincte:(tab. 5)
Interferon alfa (Hu IFN-alfa,sau de tip I, care poate fi leucocitar (Le) sau limfoblastic (Ly); s-a reuşit să se prepare în stare pură prin tehnici de fracţionare a proteinelor (cromatografie). Există mai multe subtipuri de IFN alfa.
Interferon beta (Hu IFN-beta), Se mai numeşte IFN fibroblastic, deoarece a fost obţinut pe fibroblaste de embrion uman. este o glicoproteină cu o secvenţă de 21 aminoacizi.
Interferon gama (Hu IFN-gama)
Diferă semnificativ de ceilalţi interferoni, are activitate preponderent imuno-modulatorie şi este produs de limfocitele T după expunere la antigene străine. Inductorii sunt reprezentaţi de o varietate de antigene, anticorpi faţă de limfocite, substanţe mitogene, sau enzime. Cei mai folosiţi inductori sunt fotohemaglutinina, enterotoxina stafilococică şi interleukina 2.

Tip IFN Celule producătoare
Stimuli Mod de preparare in vitro
Funcţie
Alfa Celule macrofage (monokine, citokine) Infecţii acute virale Leucocite fibroblaşti Apărarea antiinfecţioasă
Beta Celule nonimunocompe-tente Infecţii acute virale
fibroblaşti Stimularea reacţiilor citotoxice
gama Limfocite T sensibilizate Antigene specifice Limfocite T Stimularea funcţiei macrofagelor
Secreţia de IL 1
Distrugerea germenilor intracelulari

.Efectele biologice ale interferonului

Modul de acţiune al IFN este complex, mediat de diverşi factori. Dupa eliberare, IFN se fixează pe receptorul specific şi induce sinteza unor proteine intracelulare efectoare, responsabile de acţiunea antivirală, antitumorală şi imunomodulatoare.
Interferonii au efecte biologice variate, fapt pentru care sunt considerati factori reglatori cu potenţial multiplu. În afară de rolul pe care îl au în apărarea organismului faţă de virusuri, ei au implicaţii importante în imunologie, cancer, genetica moleculară, reglarea sintezei proteinelor şi diferenţierea celulară. Câteva acţiuni mai importante ale IFN:

Activitatea antivirală

Interferonii, constituie un sistem complex de protecţie antivirală şi antitumorală a organismului.
Toate virusurile cu genom ADN sau ARN, cu sau fără înveliş, care se multiplica în citoplasmă sau în nucleu sunt sensibile la IFN. Exista diferenţă în gradul de sensibilitate între virusuri diferite şi între variantele sau mutantele aceluiaşi virus. Rezistenţa faţă de infecţia virală, indusă de IFN, rezultă din inhibiţia unor etape din ciclul de replicare al virusului. (Mecanismele moleculare care stau la baza rezistenţei antivirale induse de IFN includ: inhibiţia primară a transcrierii ARNm viral, modificări posttranscripţionale, degradarea ARNm viral şi inhibiţia translaţiei ARNm.)

Activitatea inhibitorie asupra multiplicării celulare
Interferonii sunt consideraţi ca primul grup de molecule bine definite, care inhibă proliferarea celulară.
Deoarece interferonii inhibă creşterea celulelor atât in vitro, cât şi in vivo, există posibilitatea să fie implicaţi in reglarea creşterii celulelor organismelor pluricelulare.

Rolul interferonului in modularea activităţii celulelor efectoare imune
Modularea răspunsului imun prin IFN se concretizează prin suprimarea sau creşterea răspunsului imun umoral, represia proliferării limfocitelor induse de antigen sau mitogene, creşterea citotoxicităţii mediată celular anticorpo-dependentă (ADCC), creşterea citotoxicităţii NK, activarea macrofagelor şi creşterea citotoxicităţii specifice a limfocitelor T.

Acţiunea interferonului asupra imunităţii umorale

Interferonul, are un rol important în reglarea răspunsului imun umoral, efectele imunosupresoare fiind mai evidente decât cele imunostimulatoare. Astfel, IFN scade răspunsul imun umoral prin acţiunea directă asupra proliferării limfocitelor. Fiind un produs timpuriu în majoritatea infecţiilor virale, IFN este posibil să fie responsabil pentru fenomenul cunoscut de imunosupresie umorală indusă de virus faţă de alte antigene.

Acţiunea interferonului asupra imunităţii celulare

Virusurile pot modifica reacţiile imune, mediate de celule, faţă de antigene neînrudite. Prima observaţie îi aparţine lui Von Pirquet care a descris anergia faţă de tuberculină după rujeolă, observaţie extinsă şi documentată şi pentru alte infecţii virale.
Interferonul are efect inhibitor asupra reacţiei de hipersensibilitate. Astfel, la animalele în prealabil sensibilizate, administrarea intraperitoneală de IFN, cu câteva ore înainte de injectarea antigenului, aboleşte complet reacţia. La fel, sensibilizarea poate fi complet prevenită prin administrarea de IFN cu 24 de ore înainte de imunizare.
IFN influenţează funcţia limfocitelor T. Interferonul imun este o limfokină produsă de limfocite ca rezultat al fenomenelor de recunoaştere imună. Până în prezent, este singura limfokină care poate exercita controlul pozitiv şi negativ asupra sistemului imun.
Acest dublu efect al IFN se explică prin efectul inhibitor asupra proliferării limfocitelor alături de activarea macrofagelor şi a fagocitozei.

Efectul interferonului asupra citotoxicităţii spontane (activitate K)

Inductorii de IFN şi interferonii modulează activitatea celulelor NK. Interferonii cresc puternic şi rapid activitatea celulelor NK umane, in vitro. Interferonul g are efecte mai puţin stimulante asupra activităţii NK .
Interferonul endogen, este responsabil de aproximativ 80-90% din citotoxicitatea spontană, observată în celulele ţintă.
Interferonul stimulează activitatea celulelor NK prin 3 mecanisme:
1.- diferenţierea precursorilor NK
2.- proliferarea celulelor mature NK
3.- creşterea activităţii citotoxice
Interferonul dă posibilitatea sistemului NK să dobândească două caracteristici necesare pentru orice mecanism de apărare eficient: inductibilitate şi selectivitate.

Acţiunea interferonului asupra citotoxicităţii mediate celular
anticorpo-dependentă (ADCC)

Interferonul amplifică citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi, reducând semnificativ concentraţia de anticorpi necesari distrugerii celulei ţintă. Este posibil ca, mici cantităţi de anticorpi, care sunt prezenţi după debutul bolii, alături de IFN-ul indus de virus, să constituie un prim sistem celular de apărare faţă de invazia virală.

Acţiunea interferonului asupra
antigenelor de histocompatibilitate

Interferonii amplifică eliberarea antigenelor MHC din clasele I şi II, influenţând, astfel, indirect răspunsul imun, antiviral.
IFN are activitate imunomodulatoare complexă: creşte eliberarea antigenelor MHC I şi II, a antigenelor virale şi tumorale; activează monocitele şi macrofagele; creşte activitatea limfocitelor NK şi T citotoxice; accelerează diferenţierea subpopulaţiilor limfocitare T helper, etc.
Antigenele MHC I sunt implicate în modul de recunoaştere imunologică; antigenul viral este recunoscut de limfocitele T citotoxice numai dacă acesta se găseşte în combinaţie cu antigenul MHC I.
Antigenele MHC II sunt implicate în procesul de cooperare dintre subpopulaţiile limfocitare şi de prezentare a antigenului de către macrofage limfocitelor T helper, iar IFN-gma joacă un rol important în sensibilizarea limfocitelor T faţă de diverse antigene, în primul rând cele antigenele virale.

Activitatea antitumorală a interferonului

Toate tipurile de IFN posedă activitate antitumorală. Interferonii au efect antitumoral în vivo asupra unor neoplasme induse de virus, tumori induse de substanţe cancerigene, neoplasme spontane sau tumori transplantabile. IFN aplicat înainte, simultan sau după inocularea virusurilor oncogene, influenţează evoluţia bolii şi creşte timpul de supravieţuire. IFN reduce semnificativ incidenţa leucemiei şi întârzie apariţia tumorilor mamare, cu condiţia să fie administrat intensiv şi repetat. Mecanismul activităţii antitumorale a IFN-ului este complex şi numai parţial cunoscut.

Utilizarea interferonului în infecţiile de etiologie virală. Organismul uman posedă cel puţin două mecanisme importante de apărare împotriva infecţiilor virale: răspunsul imun (umoral şi celular) şi acţiunea complexă a interferonului, ambele fiind procese complementare unul faţă de altul. IFN este produs local de către orice tip de celulă, imediat după infecţia virală; răspunsul imun este generat de celule specializate, la distanţă de infecţia virală şi acţionează asupra particulelor extra şi intracelulare, la orice nivel din organism. IFN acţionează asupra celulelor, împiedicând replicarea virusului mai ales în celulele adiacente celulei infectate, oprind astfel invazia virală până când acţiunea răspunsului imun devine eficientă.
Toate virusurile, ADN sau ARN, cu sau fără înveliş, care se multiplică în citoplasmă sau în nucleu, sunt sensibile la IFN.
Rezistenţa faţă de infecţia virală, indusă de IFN, rezultă din inhibiţia unei etape timpurii din ciclul de replicare al virusului.

Aplicaţii terapeutice ale IFN
IFN are evidente implicaţii terapeutice actuale, cât şi în perspectivă:
IFN alfa
- hepatite virale (B,D,C) prelungite sau cronice agresive, în monoterapie, sau în asociere cu Ribavirină (RBV),
- carcinomul renal, tumora Gravits (actualmente în impas terapeutic)
- leucemie cronică mieloidă sau limfatică, leucemie cu celule păroase, cât şi în limfoame non-Hodkin.
- sarcom Kaposi şi în nevi genitali (produşi de virusuri papiloma),
- cancer de colon, pancreas, de vezică, mamar, melanom malign, gliom etc.
IFN beta
- scleroza în plăci (acţionând prin represia celulelor T şi B, care atacă mielina),
- carcinom bazocelular,
IFN gama
- boala granulomatoasă cronică (imunodeficienţă ereditară),
- leishmanioză,
- SIDA-AIDS (în asociere cu alte citokine, sau cu AZT-în perspectivă).

6. Citokinele
Pe lângă IFN, care poate fi clasificat în această familie, amintim:

A. Interleukinele
B. Factorii de necroză tumorală (TNF)
C. Proteinele TGF
D. Citokine implicate în hematopoeză

A. Interleukinele
Sunt glicoproteine, care iniţiază, întreţin, amplifică sau blochează activarea, creşterea, multiplicarea şi funcţiile efectoare ale celulelor imune. Ele au în general o existenţă pasageră. S-au identificat peste 15 interleukine :
1. Interleukina 1(IL 1)
Este produsă la individul sănătos, în cantitate mică, iar în condiţii patologice, IL 1 este secretată ca urmare a unor stimuli ale macroorganismului agresat, ale unor bacterii sau produse bacteriene, toxine, complexe imune, produse de degradare celulară, sau chiar a unor procese inflamatorii neinfecţoiase. Celulele care secretă IL 1, sunt următoarele:
- macrofagele
- fibroblaştii
- celulele B, NK
- celule Langerhans, celule dendritice, entoteliale şi sinoviale
- tumori: melanom, gliom, astrocitom.

Efecte biologice
Acţiunea imunologică (denumită şi "hormon" al sistemului nervos) şi se manifestă prin:
- creşte acţiunea citocidă şi proliferarea macrofagilor,
- creşte aderenţa de endoteliu a neutrofilelor (prin inducţia selectinei la nivelul celulelor endoteliale),
- stimulează multiplicarea neutrofilelor,
- creşte acţiunea antitumorală a NK şi T8, stimulează în general proliferarea celulelor T şi B.
În inflamaţia acută:
- induce febra (stimulează secreţia de prostaglandine, care ridică pragul termostatului hipotalamic)
- local determină chemotaxia neutrofilelor, eliberarea de granule specifice, lactoferin şi lizozim.

La distanţă,
- ţintele celulare principale sunt: celulele endoteliale, celulele hematopoetice, hepatocitele, fibroblastele, mononuclearele, celulele musculare etc.
- prin acţiunea asupra hepatocitelor , stimulează sinteza produşilor de fază acută: fibrinogen, proteina C reactivă (care activează celulele NK).
- asupra măduvei hematogene: neutrofilie prin eliberarea neutrofilelor în sângele periferic, anemie (prin inhibiţia sintezei de eritropoetină)
- asupra monocitelor: secreţia de citokine pro-inflamatoare.
- pe fibroblaşti şi celule sinoviale determină creşterea sintezei de colagenaze şi prostaglandine. Favorizează rezorbţia calciului din oase.
- scade concentraţia Fe seric şi creşte concentraţia de Zn.
- stimulează sinteza de ACTH, cu interferarea axei hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenale
Pe plan terapeutic
- IL 1 are efect benefic în mielosupresie (citostatice, transplant medular etc.) Se folosesc inductori ai secreţiei de IL 1.
- inhibitorii de IL 1 (corticosteroizii, tiomalatul de aur, pentoxifilina etc), au evidente efecte antiinflamatorii.

2. Interleukina 2 (IL 2)
Este o glicoproteină cu rol esenţial în răspunsul imun celular. Se mai numeşte şi Factor de Crestere al Celulelor T (TCGF-t Cell Growth Factor).
Efecte biologice:
Este principalul stimulator al celulelor T
Inducţia o face antigenul prezentat de macrofage este eliberată de o subpopulaţie de L.T.H.
Stimulează toate tipurile de limfocite T (T4, T8), celulele NK. Asupra celulelor B are efecte de stimulare policlonală a producţiei de anticorpi. Au acelaşi efect stimulativ şi asupra macrofagelor.
Activează secreţia de IFN-gama (prin intermediul limfocitelor TH), care creste capacitatea bactericidă a macrofagelor.
Aplicaţii clinice
- IL2 este crescută (şi constitue o verigă patogenică), în: hepatita cronică autoimună, artrita reumatoidă, lupus eritematos diseminat, scleroză în plăci, diabet juvenil.
În aceste situaţii se impune frânarea producerii şi anihilarea de IL2 şi aceasta se poate realiza prin administrarea de anticorpi anti-IL2
- Adminisrarea de IL2 este utilă în terapia anti-tumorală (tumori imunogene, carcinom renal, melanom), în care se obţin afecte promiţătoare.
Folosirea terapeutică a IL2 este limitată din cauza efectelor toxice, în special toxice (tulburări digestive, febră, mialgii, scăderea tensiunii arteriale, aritmii, tulburări neurologice.

3. Interleukina 3 (IL 3).
Este o glicoproteină cunoscută sub numele de CSF (Colony Stimulating Factor)
Sursa: celule T activate, keratocite, celule timice, mastocite, celule gliale.
Este considerată cea mai importantă hematopoetină, cu rol în hematopoeză.
Stimulează celulele stem din măduva hematopoetică, fiind principalul factor al colonizării.
Contribuie la maturarea selectivă a celulelor de origină medulară.
Aplicaţiile terapeutice sunt încă puţine, s-au obţinut rezultate în cazuri de imuno-depresie medulară prin chimio-radioterapie, sau în transplant medular.
4. Interkleukina 4 (IL 4)
Este cunoscută sub denumirea de BCGF 1 (B Cell Growth Factor 1) şi acţionează predilect pe limfocitul B.
Are ca funcţie esenţială proliferarea şi diferenţierea celulelor B (împreună cu IFN gama şi TGF beta.
Stimulează formarea de imunglobuline ( de către celulele B) şi conversiunea IgM în IgG şi IgE.
Conferă citotoxicitate macrofagelor şi stimulează proliferarea mastocitelor.
Acţionează şi asupra limfocitelor T(LT), crescând activitatea citotoxică a acestora, asupra celulelor NK (împreună cu IL 12), asupra celulelor endoteliale (creşte aderarea limfocitelor) şi asupra măduvei hematopoetice (împreună cu IL11) creşte proliferarea celulelor stem şi a precursorilor hematopoetici, inhibă diferenţierea liniei monocitare şi granulocitare).
Aplicaţii terapeutice posibile (experimentale), sunt în oncologie ţi în parazitologie (modelarea răspunsului alergic depresiv în infestarea cu paraziţi pluricelulari).
5. Iterleukina 5 (IL5)
Se mai numeşte şi BCGF2 (B Cell Growth Factor 2), acţionând asupra celulelor B, prin inducerea sintezei de IgA (mai puţin de IgG şi IgM).
Au o activitate deosebită şi asupra eosinofilelor (eliberarea şi diferenţierea acestora)
Aplicaţiile clinice sunt doar în perspectivă; s-ar putea referi la modularea alergiilor şi a eosinofilelor.
6. Interleukina 6 (IL 6)
Este asemănătoare cu IFN beta, e secretată de fibroblaşti (şi mai puţin de monocite, macrofage, limfocite B şi T, celule tumorale).
IL 6 (cu IL 1), este elementul cheie în elaborarea răspunsurilor inflamatorii şi anti-infecţioase. IL 1 şi TNF controlează numai reacţiile inflamatorii locale, în timp ce IL 6 poate funcţiona şi ca mesager la distanţă.
Favorizează creşterea proteinelor de fază acută (fibrinogen, proteina C reactivă, etc.) şi are un efect frenator asupra limfocitelor B.
Nivele crescute de IL 6 apar în meningite şi encefalite virale (în LCR), lupus eritematos, boli autoimune, glomerulonefrita proliferativă, sindrom Reiter, Sjogren, în poliartrita reumatoidă. În aceste boli s-au făcut încercări terapeutice cu anticorpi anti-IL6.
7. Interleukina 7 (IL 7)
Apare doar în măduva hematopoetică şi acţionează stimulator asupra diferenţierea limfocitelor tinere. Nu s-au făcut încă încercări terapeutice.
8. Interleukina 8 (IL 8)
Împreună cu IL6, formează „a doua linie de atac” în procesul inflamator, după "valul" IL1 şi TNF.
Are un efect proinflamator şi favorizează invazia tumorală.
Manifestă acţiune chemotactică asupra neutrofilelor (creşte şi aderenţa acestora pe endoteliu) .
IL8 apare în nivele crescute în unele boli: infecţii meningococice, şocul septic, hepatita alcoolică, glomerulonefrite, psoriazis, boala Crohn, artrita reumatoidă, fibroza chistică.
Nu are încă implicaţii terapeutice.

9. Interleukina 9 (IL 9)
Are rol de proliferare a LT şi acţionează mai puţin pe mastocite.
Manifestă şi un efect oncogen. Este crescută în boala Hodgkin.
In perspectivă, se conturează posibilităţi terapeutice în stări alergice cu hipersecreţie de IgA.

10. Interleukina 10 (IL 10)
Este un factor inhibitor al secreţiei de citokine
IL 10 este strict "imună", fiind produsă de celule imune şi având acţiune exclusiv asupra acestora.
IL10 asigură persistenţa virusului Epstein Barr în limfocitele B, prin acest mecanism frenator imun.
În acelaşi mod poate întreţine infecţia cronică în unele parazitoze intra-celulare (leishmanioză) sau în AIDS (Sida).
Teoretic se preconizează terapia cu antagonişti ai IL10(anticorpi monoclonali) în sepse, artrita reumatoidă, psoriazis, reacţia de rejet, boli autoimune, diabet zaharat tip I etc.

11. Interleukina 11 (IL 11)
Este asemănătoare structural cu IL6 şi IL1 şi acţionează în sens proliferativ (sinergic cu IL2,3,4) în special asupra organelor hematopoetice. Este în curs de cercetare.

12. Interleukina 12 (IL 12, NKSF)
Stimulează activitatea celulelor NK (Natural Killer-cell Stimulatory Factor). Stimulează deasemenea limfocitele T şi secreţia de IFN gama şi inhibă formarea de imunglobuline.

13. Interleukina 13 (IL 13)
Acţionează sinergic cu IL4, predominent pe celulele B dar cu efect mult mai lung. Are acţiune anti-inflamatorie şi s-a observat că inhibă replicarea virusului HIV.

14. Interleukina 14 (IL 14)
Este produsă de celulele T şi stimulează celulele B activate.

15. Interleukina 15 (IL 15)
Nu are încă o acţiune clarificată. Se pare că acţionează sinergic cu IL2 . B. Factorii de necroză tumorală (TNF)

Aceşti factori TNF (Tumoral Necrosis Factor), cu acţiune antitumorală, cuprind două proteine distincte: TNF alfa şi gama.

-TNF alfa sau caşectina, este secretată de macrofage, limfocite T,B,NK, neutrofile şi celule musculare netede.
Pe lângă acţiunea anti-tumorală amintită, caşectina mai are şi următoarele efecte (în cooperare cu IL 1):
stimulează fagocitoza (prin creşterea chimeotactismului neutrofilelor)
activează limfocitele B şi T
stimulează eliberarea hepatică a proteinelor de fază acută

-TNF beta sau limfotoxina, este sintetizată numai de limfocite şi are o acţiune distructivă asupra celulelor ţintă prin două mecanisme: limfotoxicitate directă şi limfotoxicitate mediată imunologic (fig.)

Limfotoxicitate directă şi mediată (Chiotan)

În general putem afirma că de cele mai multe ori, limfotoxicitatea, efectul antitumoral sunt mediate imun.
Prin creşterea capacităţii citotoxice a celulelor citolitice (T8,NK, macrofage), cât şi prin activarea fagocitară nespecifică a neutrofilelor, TNF, acţionează convergent cu IFN alfa şi cu IL2
Uneori, în septicemii, meningococemii sau în alte infecţii severe, poate apare şocul la TNF, o manifestare gravă, letală, în care TFN este produs în exces, iar răspunsul imun devine aberant.
Aplicaţiile terapeutice ale TFN sunt limitate, din cauza efectelor secundare severe (febră, cefalee, mielosupresie).

C. Proteinele TGF (Transforming Growth Factors)
Deşi există două structuri, TGF alfa şi beta, se cunoaşte mai bine doar ultima, beta 1-5, cu mai multe variante. Au au mai multe acţiuni:
Imunosupresor
Stimulează refacerea ţesutului conjunctiv, osos şi fibros.
Inhibă miogeneza muşchilor scheletici, antagoniste cu IL1, TNF, IL6
Scade capacitatea de sinteză a IgG şi IgM, cât şi capacitatea citolitică a celulelor NK.
Favorizează unele infecţii, prin inhibarea capacităţii de citoliză.
Pe plan terapeutic, TGF administat înainte de intervenţii chirurgicale sau după traumatisme, determină o cicatrizare mai rapidă a plăgilor.

D. Citokine implicate în hematopoeză. Enumerare
a. Hematopoetinele "mari" sau "mici"
b. Factorii de stimulare a coloniilor
-factorul de stimulare a granulocitelor (G-CST)
- factorul de stimulare a coloniilor de macrofage
(M-CST)
c. Eritropoetina (EPO)
d. Factorul celulei stem (SCF)
e. Factorul LIF (Leukemia Inhibitory Factor)
f. Oncostatinul (OSM)
g. Chemokine cu mai multe componente (GRO alfa1, MCP1,
MIP1, etc)
În concluzie se poate spune că marea familie a citokinelor, care este în continuă creştere sub raport numeric, dar şi sub aspect al mecanismelor şi efectelor biologice, acţionează în legătură cu alţi factori de apărare nespecifici sau imuni. Sintetic activitatea şi efectele citokinelor se pot grupa în următoarele domenii:
- răspunsul imflamator
- procesele neoplazice
- factorii de creştere
- replicarea, invazia, metabolismul virusurilor (virokine)

III. Mijloace de apărare specifice. Imunitatea specifică.

Rezistenţa specifică (imunitatea) poate fi: (fig. 15,16):
Naturală (spontană):
naturală de specie- rezistenţa faţă de unele boli ale altor specii animale (zoonoze). Acest lucru nu este valabil în cazul antropozoonozelor (boli comune oamenilor şi animalelor)
dobândită activ (prin boală), sau pasiv (transplacentar)
Artificială, dobândită în cursul vieţii:
Activ (prin vaccinare)
Pasiv (prin administrare de seruri imune sau
Imunglobuline)

Din punct de vedere al mecanismului imun, imunitatea poate fi:
1. Imunitate celulară (participarea limfocitelor T)
2. Imunitate umorală (participarea limfocitelor B)
Imunitatea este asigurată prin două categorii de populaţii limfocitare, legate ontogenetic de organe diferite:
Limfocite T (timodependente), care asigură imunitatea celulară, tisulară.
Limfocite B, care participă la imunitatea umorală. Denumirea evocă bursa lui Fabricius dela păsări, inexistentă la mamifere. La om diferenţierea acestei categorii limfocitare se pare că ar fi ontogenetic în tractul digestiv.
Macrofagele, se pot adăuga celor două populaţii limfocitare T şi B , cu rol în procesul imun de "prezentatoare de antigen" şi de activare a limfocitelor T şi B.


FORME DE MANIFESTARE A PROCESULUI INFECŢIOS

FORME FIZIOPATOGENICE ŞI CLINICE



Procesul infecţios (PI), în evoluţia sa, privit ca reacţie a organismului uman, în funcţie de ceilalţi doi factori (microorganismul patogen şi mediul ambiant), poate îmbrăca diferite forme.


Pătrunderea în organism a agentului patogen şi etapele care urmează acestei agresiuni, poate fi schematizată astfel: (Fig. 21)


Fig. 21 Etapele procesului infecţios (schemă)

Rezultă că este o reacţie gradată, dela simplu la complex, dela local (infecţii locale sau regionale), la manifestări generale de boală ciclică sau sistemică. Forma şi mecanismul sub care se manifestă PI, depinde în mod strict de aceşti trei factori coroboraţi.
Din punct de vedere al mecanismelor fiziopatogenice, formele de manifestare pot fi amintite după cum urmează (Dragomirescu):
A. Reacţia locală (inflamaţia), cu patru faze
B. Reacţia generală (boala infecţioasă), cu manifestări rezultate din tulburarea mecanismelor de homeostazie, a funcţiilor autoreglate sau tulburări rezultate din reacţiile de sensibilizare.
A. Reacţia locală (inflamaţia), este cea mai răspândită formă de apărare, se manifestă sub forma inflamaţiei exudative şi decurge în patru etape:
1. Etapa vasculo-capilară. După o vasoconstricţie şi ischemie scurtă iniţială, apare o vasodilataţie accentuată, cu hiperpermeabilizare capilară, datorită intervenţiei kininelor, serotoninei şi histaminei, la care se adaugă şi sistemul hialuronidază - acid hialuronic. Germeni care produc hialuronidază sunt: streptococul beta-hemolitic (gr. A), streptococul viridans, stafilococul, pneumococul, Clostridium perfringens, vibrionul holeric, b. difteric, Salmonella, E. Coli, Proteus etc.
În această fază a inflamaţiei se produc modificări humorale nespecifice de fază acută, evidenţiate prin creşterea glicemiei, fibrinogenului, proteinei C reactive, Complementului, ceruloplasminei etc.
2. Etapa celulară, în care se declanşează şi se desfăşoară fagocitoza cu etapele cunoscute. Concomitent apare exudatul inflamator (prin hiperpermeabilizarea capilarelor), tumefierea (tumor) locală, temperatura locală crescută (calor), şi hiperemia (rubor).
3. Etapa proteolitică se datoreşte proteazelor din exudatul inflamator, care provin din leucocite (catepsină, profibrinolizină) şi din celulele conjunctive migrate sau locale (peptidaze, hidrolaze). Aceste enzime proteolitice contribuie la liza detritusurilor sau la extinderea inflamaţiei.
4. Etapa reparatorie, adică vindecarea este cu atât mai timpurie, cu cât inflamaţia a fost mai puţin extinsă şi cu cât a cuprins mai puţin ţesut lax. Macrofagele , prin acţiunea lor litică, asigură eliminarea ţesutului necrozat şi a exudatului purulent. În acelaşi timp se formează ţesut de granulaţie şi se constitue fibroza.
În raport cu gradul diferit de implicare a celor patru etape amintite, pot apare următoarele tipuri de inflamaţie:
- Inflamaţia serofibrinoasă, în care exudatul conţine fibrinogen plasmatic, care se transformă în fibrină. Această organizare fibrinoidă este caracteristică formării falselor membrane din difterie.
- Inflamaţia purulentă, se formează datorită unui mare aflux de polinucleare neutrofile, ca urmare a hiperpermeabilizării capilare. Exudatul purulent este format din leucocite degenerate sau integre, fibrină, plasmă şi detritusuri celulare.
- Inflamaţia hiperergică - hemoragică, este rezultatul dezorganizării brutale vasculo - capilare, cu hemoragii şi necroze tisulare.
- Inflamaţia cronică, constă în înlocuirea treptată a elementelor diferenţiate ale ţesutului afectat, cu ţesut conjunctiv sau fibros.

În acceptul actual, reacţia locală este integrată într-un cadru conceptual modern, mult mai larg, care este definit ca răspuns de fază acută (RFA) şi este indisolubil legat de inflamaţie şi imunitate. RFA se defineşte ca un complex de modificări biologice seriate, care se instalează rapid după agresiune, cu manifestări plurisistemice, între care o bună parte au efect limitativ direct faţă de disfuncţiile generate de agentul patogen. Deşi RFA se desfăşoară pe o durată scurtă de timp, antrenează un mare număr de mediatori şi de acţiuni cooperante şi interdependente, prin relaţii de feed-back pozitiv sau negativ. Printre mediatorii sau factorii cei mai importanţi care participă şi realizează acest mecanism, în care ficatul are un rol central, amintim: IL 1, IL 6, IL 11, TNF alfa, LIF (leukemia inhibitor factor), IFN gama, oncostatinul M (OSM), glucocorticoizii.(fig.22)
În cazul în care aceste mecanisme au dimensiuni mai mari, sau decurg neconcordant, RFA poate declanşa un răspuns dinamic polivalent şi să amorseze o serie de procese biologice ca homeostazia, reacţia distermică, răspunsul imun nespecific şi specific, funcţia hepatică, nervoasă etc., pe care le vom aminti la capitolul următor (reacţia generală la infecţie).

B. Reacţia generală Din punct de vedere clinic, adică al aspectelor simptomatice prin care se manifestă procesul infecţios amintim: (fig.)

1.Infecţia inaparentă. Este asimptomatică, putând fi decelată doar prin teste de laborator, care evidenţiază agentul patogen cât şi unele modificări imunologice, care nu existau înainte. Această formă de manifestare a infecţiei se datoreşte slabei calităţi patogenice a agentului patogen, fie rezistenţei crescute a organismului gazdă. Se întâlneşte frecvent în febra tifoidă, hepatita virală, poliomielită, difterie, rubeolă, infecţie streptococică. Infecţia inaparentă este deosebit de importantă din punct de vedere epidemiologic, întrucât poate reprezenta un focar de infecţie, dar în acelaşi timp, poate fi şi o sursă de imunizare ocultă.

2.Infecţia subclinică. Nici această formă nu are expresie clinică, dar se deosebeşte de precedenta prin faptul că în această situaţie apar tulburări funcţionale şi leziuni organice care pot fi decelate. În cazul bolii subclinice, există posibilitatea cronicizării sau apariţiei de complicaţii. Deosebit de important este faptul că aceste forme se pot diagnostica prin teste de laborator (biochimice, histologice, umorale, imunologice). Aceste forme se pot întâlni în cazul hepatitei virale, a nefritelor subclinice poststreptococice, etc.

3.Infecţia locală şi regională, cu semne de inflamaţie loco-regională, care au fost amintite anterior.

4.Infecţia de focar este o formă aparte, întrucât germenul persistă un timp la poarta de intrare, iar după o perioadă de latenţă, apar manifestări secundare la distanţă datorită angrenării unui mecanism imunologic (granuloame dentare, infecţii streptococice cu complicaţii tardive cunoscute).

5.Infecţia generală, sistematică care cuprinde două variante mai importante:
Boala infecţioasă ciclică.
Infecţii sistemică de tip septicemic.
Boala infecţioasă ciclică este cea mai frecventă şi are o evoluţie ciclică, etapizată, caracteristică. Ea cuprinde în desfăşurarea ei următoarele perioade.

Perioadele de evoluţie a bolii infecţioase ciclice

a. perioada de incubaţie care se defineşte prin timpul (ore, zile, luni, ani), care se scurge din momentul pătrunderii în organism a agentului patogen şi până la apariţia primului semn de boală, denumit debutul bolii. Această perioadă este clinic asimptomatică, însă datorită multiplicării germenului, diseminării acestuia pe diferite căi (hematogenă, limfatică), se pot decela modificări biologice sau funcţionale. Aceste modificări, la început incipiente, angrenează perturbări metabolice sau funcţionale de organ, modificări pe care le-am amintit în prima parte a acestui capitol (mecanisme fiziopatogenetice). Când acestea, prin intensitatea şi complexitatea lor, ating pragul clinic şi apare primul simptom de boală, asistăm la debutul bolii. Deşi debutul este un moment, acela de apariţie a primului simptom, unii autori folosesc termenul de perioadă de debut, înglobând şi o parte din perioada următoare a bolii clinice. Durata perioadei de incubaţie este variabilă, în funcţie de agentul patogen, organismul gazdă şi mediul ambiant. Aşa se explică faptul că în fiecare boală există o incubaţie: minimă, medie şi maximă.

b. Perioada de invazie, sau prodromală, durează din momentul debutului clinic până când apar semnele clinice caracteristice bolii respective. În această perioadă, asistăm la multiplicarea logaritmică a agentului patogen, care este răspândit în organism, inclusiv în organele faţă de care acesta are un tropism deosebit. Mecanismele de apărare generale, nespecifice, au fost în cea mai mare parte depăşite, iar cele specifice, deşi au fost iniţiate, nu sunt încă eficiente; anticorpii protectori nu au încă un titru suficient pentru a inhiba multiplicarea germenilor, respectiv pentru a frâna evoluţia progresivă a bolii. Pe plan clinic, această situaţie se traduce prin: agravarea treptată a bolii, alura ascendentă a sindromului febril, apariţia treptată de noi semne clinice, patognomonice, de boală (în funcţie de tulburările funcţionale şi morfologice a organelor ţintă afectate).
Deşi durata acestei perioade este cunoscută, ea poate varia în funcţie de virulenţa, patogenitatea agentului patogen, cât şi de integritatea mecanismelor de apărare a macroorganismului. În această perioadă se poate izola agentul patogen prin investigaţii bacteriologice.
In unele afecţiuni (tetanos), durata perioadei de incubaţie şi de invazie, ne oferă valoroase elemente de prognostic ( în general cu cât acestea sunt mai scurte decât media cunoscută, cu atât forma clinică va fi mai severă).

c. Perioada de stare. Este perioada, în care boala nu mai are o evoluţie ascendentă (nu progresează), simptomele caracteristice, s-au instalat, iar tulburările funcţionale de organ si cele generale sunt uşor decelabile biologic.
În general evoluţia este în platou, cu agravare în cazul apariţiei de complicaţii (în această etapă de obicei încep să se manifeste eventualele complicaţii)
Matematic severitatea bolii ar fi exprimată de ecuaţia lui Th. Smith:

Numărul de germeni X virulenţa
GRAVITATEA = -----------------------------------------------
Mecanisme de apărare

În această perioadă asistăm la tabloul major, caracteristic al bolii.
În perioada de stare se hotărăşte modalitatea evolutivă (favorabilă, complicaţii sau sfârşit letal).
Pe plan imunologic, mecanismele specifice de apărare încep să devină eficiente (anticorpogeneza), fapt ce se traduce pe plan clinic prin stoparea progresivităţii bolii.
d. Perioada de declin sau de defervescenţă a bolii, începe din momentul ameliorării stării generale, a diminuării intensităţii simptoamelor şi durează până la dispariţia semnelor clinice de boală.
În situaţia evoluţiei favorabile, febra scade fie lent “in lisis” sau brusc “in crisis”, iar celelalte semne diminuă ca intensitate şi dispar rând pe rând.
Fac excepţie situaţiile în care apar complicaţii sau sechele. În această perioadă există de obicei un titru ridicat de anticorpi, care continuă încă să crească şi în perioada următoare. Deşi multiplicarea agenţilor patogeni în general s-a oprit, agresivitatea lor a scăzut, de multe ori însă vindecarea bacteriologică poate să nu se producă. Agenţii patogeni pot rămâne în continuare o perioada de timp sau chiar definitiv (portaj temporar sau cronic).
e. Perioada de convalescenţă, începe din momentul dispariţiei semnelor clinice de boală ( vindecarea clinică) şi durează o perioadă de timp, până la dispariţia unor semne minore reziduale (astenie, inapetenţă, etc. cât şi a semnelor biologice generale, de organ sau a celor morfologice). După cum am amintit, vindecarea clinică nu întotdeauna este urmată şi de cea bacteriologică ( portaj, infecţii latente sau lente).

Infecţiile sistemice de tip septicemic.
Este o modalitate aciclică de evoluţie a unei infecţii mono sau polietiologice, la care de obicei contribuie organismul prin deficite imunologice. Aceasta formă de evoluţie, pentru a o defini ca septicemie, trebuie sa îndeplinească nişte condiţii (etape):
Existenţa unei porţi de intrare.
Multiplicarea germenilor la acest nivel, constituind focarul primar de plecare a diseminării.
Diseminarea limfatică şi hematogenă, cu posibilitatea de a izola germenul cauzal prin hemocultură.
Focare septicemice secundare sau metastatice, care adaugă şi simptomatologia de organ la semnele de infecţie generală severă.
În cadrul acestei forme, se poate aminti şi o variantă evolutivă: forma septico-pioemică. În acest caz un focar septic secundar (metastatic), bine constituit, preia rolul de focar primar, determinând la rândul său diseminări şi focare metastatice (terţiare). Este o formă foarte severă de evoluţie auto amplificată, în cerc vicios. În aceste forme (septicemie şi septicopioemie), întâlnim constant perturbări metabolice grave, care culminează prin şoc septic şi în special prin şocul endotoxinic.
Forme clinice de manifestare a procesului infecţios, cu persistenţa agentului patogen:
A. Infecţia cronică
Este o modalitate evolutivă corelabilă cu persistenţa în organism a agentului patogen ( dizenteria bacilară, bruceloza, hepatita, toxoplasmoza, malaria) , în care participă si factorul imun(toleranţă imunitară).
O formă particulară este infecţia cronică, cu evoluţie ondulantă prin multiple recrudescenţe şi recăderi. În patologia acestei forme, pe lângă procesul infecţios, există şi un mecanism imunologic de auto întreţinere prin auto anticorpi.
B. Starea de portaj şi excretor de germeni.
Poate fi temporară, (convalescenţi), intermitentă, sau cronică. Aceste variante există în situaţia în care nu s-a produs vindecarea bacteriologică şi agentul patogen persistă după vindecarea clinică(toleranţă). Această stare este asimptomatică din punct de vedere clinic.
C. Infecţia latentă, este o formă asimptomatică inaparentă, dar în care agentul patogen (virus, bacterii, protozoare), persistă îndelungat în ţesutul organismului gazdă. După un timp variabil şi sub influenţa unor factori favorizanţi, pot apare manifestări clinice evidente (TBC, bruceloză, amoebiază, infecţie herpetică, etc.)
În cadrul infecţiei latente se pot disocia mai multe situaţii care ar explica persistenţa, latenţa, agentului patogen.
Infecţia latentă fără multiplicare microbiană, cum ar fi de exemplu în tetanos unde uneori sporii bacilului tetanic se pot conserva mult timp în cicatricele unor vechi plăgi. Această stare de latenţă poate înceta când intervin o serie de condiţii locale noi ( traumatism, intervenţii chirurgicale), în urma cărora poate reîncepe multiplicarea germenului, care este urmată de apariţia simptomelor cronice de boală.
Infecţia latentă prin incubaţie prelungită cum ar fi in paludism sau amoebiază.
Infecţii latente cu recidive ulteriore (TBC, bruceloză).
Infecţii latente cu toleranţă imunologică (coriomeningita limfocitară, hepatita cu virus B).
Infecţii latente fără toleranţă imunologică, dar cu durată lungă (herpes recidivant, infecţii cu virus varicelo-zosterian, cu virus citomegalic sau cu unele arbovirusuri). Se presupune că în aceste situaţii ar fi un deficit de imunitate celulară.
Unele infecţii latente pot determina transformări celulare cu apariţia de tumori (virusuri oncogene, virusuri herpes I-II, EBV, citomegalic, West-Nill, virusul hepatitei B).

În această categorie, a infecţiilor latente, ca o variantă, se pot încadra şi infecţiile virale cu evoluţie lentă (slow-virusuri). Printre acestea amintim boala Kuru, cu o incubaţie doi ani, care se manifestă prin tulburări motorii ( la început cerebeloase apoi extinse), psihice şi sfârşind prin demenţă şi exitus, encefalopatia Jakob-Creutzfeld, de asemeni cu o evoluţie lentă şi fatală, manifestând tulburări de comportament, mioclonii, ataxie, dizartrie şi demenţă, Panencefalita subacută sclerozantă PESS, atribuită virusului rujeolic.


D. Sindromul asteniei cronice post infecţioase (CFS-Chronic Fatigue Syndrome) sau PVFS (Postviral Fatigue Syndrome), sau CFIFS ( Chronic Fatigue Imun Functional Syndrome).
Este o formă de infecţie prelungită, recent descrisă. Este o boală astenizantă şi debilizantă, cu o evoluţie de peste 6 luni, cu o reducere marcată a capacităţii de efort (peste 50%) şi cu o exprimare clinico-biologcă multisistemică. Se apreciază o incidenţă morbidă de 1/100.000, dar cu o rată diagnosticată încă scăzută. Această entitate a fost descrisă de autorii americani sub denumirea CFS şi apoi de alţi autori sub alte denumiri (PVFS, CFTFS), susţinând ca ultimele sunt asemănătoare, dar nu identice cu CFS. Mecanismele şi stadiile etiopatogenice sunt încă incomplet elucidate.
Se manifestă prin oboseală extremă, până la letargie, mialgii, hiperestezii, apariţia de noduli subcutanaţi, subfebrilităţi. Biologic se observă următoarele elemente:
creşterea complexelor imuno-circulante.
creşterea IgG2.
creşterea colinesterazei şi a colesterolului.
creşterea autoanticorpilor.
depresiunea celulelor NK.

Candidaţii etiologici ai sindromului CFS, ar fi Enterovirusuri ( cu precădere Coxsackie B), virusul Epstein Barr (VEB), virusul herpetic uman 6 (HVU6), retro şi spumo virusuri şi în mică măsură virusul varicelei, virusul gripal, virusul hepatitei B, virusul citomegalic, virusul febrelor hemoragice, Borelia şi unii paraziţi sau fungi.

ANTIGENELE
Cadru definitoriu
Definiţie: Orice substanţă chimică capabilă să interacţioneze cu receptorii specializaţi ai celulelor imune este considerată antigen. Receptorii specifici pentru antigen sunt imunoglobulinele de pe suprafaţa limfocitelor B (BCR) şi receptorul pentru antigen al limfocitelor T (TCR).
Definiţia mai veche: proprietatea unei substanţe sau structuri care introdusă, sau aflată în organism, de a-l determina pe acesta să sintetizeze anticorpi specifici care reacţionează specific cu anticorpii care i-au determinat producerea. Deoarece multe dintre substanţele cu moleculă mică pot interacţiona specific cu un anticorp dar nu pot induce producţia acestora (decât în condiţii speciale) a apărut noţiunea de imunogen.
Imunogenul este o substanţă chimică capabilă să inducă un răspuns imun specific (umoral) dacă este introdusă în organism. Altfel spus, orice imunogen poate fi considerat antigen, dar nu orice antigen este imunogen. Deci imunogenitatea este în funcţie de mărimea moleculei structurale. De exemplu, atât lizozimul uman (care are masa moleculară mare) cât şi dinitrofenolul (DNP), care este o moleculă mică, sunt antigene, în sensul că pot interacţiona specific cu anticorpii corespunzători, dar numai lizozimul este imunogen adică capabil să inducă un răspuns imun la introducerea sa în organism. DNP nu va induce sinteza de anticorpi specifici, decât dacă este cuplat cu o moleculă mai mare, numită purtător (carrier).
Noţiunea de epitop sau determinant antigenic se referă la acea parte a unui antigen care se combină specific cu receptorul de antigen. Pentru a înţelege mai bine noţiunea de epitop trebuie făcute câteva precizări.
Deci antigenele cu molecula mică nu sunt imunogeni, dar mărindu-i molecula prin cuplare cu un carrier devine imunogen. Din această moleculă mărită, numai mici porţiuni se cuplează cu receptorii de antigen, aceştia numindu-se EPITOPI, deoarece receptorii de antigen au o structură chimică care le permite să recunoască şi să interacţioneze specific doar cu structuri relativ mici de ordinul a 5-6 aminoacizi (AA) sau 6-8 monozaharide. Cum antigenele pot fi formate din sute de AA rezultă că astfel de molecule au zeci de determinanţi antigenici (epitopi).
Antigenele pot fi de natură proteică, lipidică, glucidică, şi chiar molecule anorganice (metale grele etc.) Ele pot avea unul sau mai mulţi epitropi.
Imunogenul poate fi de asemenea, de natură proteică, lipidică sau glucidică însă necesită unele condiţii particulare pentru a putea induce un răspuns imun specific la introducerea în organism. Aceste condiţii sunt :
1. Să fie recunoscut ca nonself (străin) de către sistemul imun şi ca urmare va genera un răspuns imun. Intensitatea răspunsului imun va fi proporţională cu doza şi numărul administrărilor de antigen.
Ontogenetic, sistemul imun are două perioade de dezvoltare: perioada fetală şi perioada postnatală. În perioada fetală sistemul imun intră în contact cu toate structurile antigenice proprii şi învaţă să le recunoască. După naştere, tot ce apare nou din punct de vedere antigenic va fi tratat ca nonself. Dacă unui şoarece în perioada fetală i se injectează hematii de la altă specie el va recunoaşte aceste hematii ca seif şi nu va reacţiona împotriva lor nici după maturarea sistemului imun.
2. Masă moleculară adecvată. Aceasta trebuie să fie suficient de mare. Substanţele cu masa moleculară mică nu sunt imunogene decât în condiţii speciale (după cuplarea cu alte molecule). Epitopul fiind mic nu este imunogen şi nu poate induce un răspuns imun, doar dacă intră în componenţa unei molecule mai mari.
Complexitatea moleculară. Se ştie că o substanţă este cu atât mai imunogenă, cu cât complexitatea structurală a acesteia este mai mare.
Constituţia genetică a organismului. Se referă la faptul că unele substanţe chimice sunt imunogene pentru unele specii şi mai puţin pentru altele (polizaharidul din capsula unor bacterii este un bun
imunogen pentru om).
Calea de administrare, Cea mai eficientă cale pentru majoritatea imunogenelor este calea subcutanată.
Doza Este necesară o doză minimă care variază de la o substanţă la alta, după care răspunsul este proporţional cu cantitatea de imunogen administrată până la o doză critică peste care creşterea dozei nu mai este eficientă (poate apare chiar un efect invers, de toleranţă imunitară).
Starea funcţională a sistemului imun. Administrarea imunogenului (antigenului) în perioada de imaturitate a sistemului imun conduce la instalarea toleranţei imunitare, pe când la un organism cu sistemul imun matur duce la un răspuns umoral şi celular adecvat. Omul se
naşte cu sistemul imun matur şi ca atare un astfel de tip de toleranţă nu poate
fi indusă după naştere.
Utilizarea de adjuvanţi. Adjuvanţii sunt substanţe care amplifică răspunsul imun faţă de un antigen şi se administrează subcutanat împreună cu antigenul. La om suspensia de hidroxid de aluminiu este adjuvantul cel mai utilizat în prepararea vaccinurilor.
Adjuvanţii acţionează prin mai multe mecanisme:
-retenţia prelungită a imunogenului la locul de administrare;
-creşterea afluxului local de celule inflamatorii, macrofage şi celule
dendritice;
-se cuplează prin absorbţie cu imunogenul şi facilitează fagocitarea
acestuia.
EPITOPII
Epitopii sau determinanţii antigenici sunt, după cum am mai precizat, porţiuni limitate din structura unor antigene care se combină (interacţionează) specific cu situsul activ al moleculei de anticorp (receptor de antigen) şi determină specificitatea reacţiei antigen – anticorp. Pentru ca un antigen să fie şi imunogen este necesar ca acesta să aibă o masă moleculară mare.
Teoretic, numărul de epitopi al unei macromolecule ar trebui să fie egal cu numărul de aminoacizi împărţit la 6-8, rezultând un număr de zeci sau sute de epitopi.
În practică s-a observat că imunizarea unui organism cu un anumit imunogen duce la apariţia unui număr limitat de tipuri de imunoglobuline specifice corespunzător unor epitopi din structura antigenului. Acest fenomen arată existenţa unei ierarhii a epitopilor în funcţie de structura moleculei în cauză. Astfel, o macromoleculă antigenică, prezintă porţiuni expuse spre exterior şi porţiuni interne neexpuse. De aici se poate deduce că epitopi vor fi porţiunile externe ale moleculelor, în jurul cărora se mulează situsul de legare al anticorpului. Cu cât o porţiune va fi mai hidrofilă, cu atât aceasta are şanse mai mari să fie expusă la exterior şi deci să devină epitop.
Ţinând cont de cele de mai sus epitopii pot fi clasificaţi în epitopi principali (majori) şi epitopi secundari (minori). Epitopii majori sunt porţiunile cele mai hidrofile ale moleculelor antigenice, cele mai expuse unui contact cu receptorii de antigen ai celulelor imunocompetente. În continuare vom încerca să clarificăm alte 2 noţiuni folosite în limbajul imunologic:
HAPTENA ŞI CARRIER-UL
HAPTENA este deci ” o substanţă care NU poate să inducă singură răspunsul imun (formarea de anticorpi), dar poate interacţiona cu anticorpii specifici(se mai numesc şi jumătăţi de antigeni). Prin cuplarea cu un CARRIER (purtător), dobândeşte capacitatea de a declanşa un răspuns imun”. În sistemul „haptenă-carrier” de obicei haptena are o moleculă mică, carrier-ul fiind mult mai mare. Cu toate acestea noţiunea de haptenă se referă la imunogenitate şi nu la dimensiuni deoarece excepţional există şi macromolecule care funcţionează ca haptene. Noţiunea de haptenă-purtător poate fi extrapolată la toţi imunogenii unde epitopii au rol de haptene iar restul moleculei funcţionează ca purtător(carrier)

DETERMINANŢII ANTIGENICI ASCUNŞI
Sunt secvenţe din structura primară a antigenelor care, datorită conformaţiei tridimensionale, sunt plasate în interiorul moleculei şi nu sunt accesibile sistemului imun.
Atât determinanţii minori cât şi cei ascunşi pot deveni „majori" dacă molecula antigenică este supusă unor procese chimice (digestie enzimatică, cuplare cu alte molecule, denaturare etc.), care îi modifică structura şi conformaţia. Multe dintre teoriile proceselor autoimune au !a bază ipoteza self-ului alterat, conform căreia modificarea antigenelor self sub influenţa unor factori externi (virali, bacterieni, fizici, radiaţii ionizante) determină expunerea unor noi situsuri antigenice (foste minore sau ascunse) pe care sistemul imun le va trata ca nonself şi va reacţiona împotriva lor.
Experimentele de laborator au demonstrat că noţiunea de determinant antigenic (epitop) major sau minor este relativă şi variază de la o specie la alta. Ceea ce este determinant major pentru o specie poate fi considerat minor pentru o alta.
Acest lucru este important de înţeles deoarece noţiunea de self se referă în principal la epitopii majori ai moleculelor self. Unii epitopi secundari deşi aparţin moleculelor proprii nu vor fi recunoscuţi ca self şi ca atare, în condiţii patologice unele molecule considerate obişnuit seif, pot expune epitopii minori pe care sistemul imun îi va trata ca nonself. Cheia procesului de selecţie a epitopilor se află la nivelul celulelor prezentatoare de antigen care „aleg" epitopi majori (caracteristici) atât ai moleculelor nonself cât şi self.
Procesul de selecţie al epitopilor pare să fie reglat genetic şi depinde de o serie de factori, parţial cunoscuţi.
ANTIGENE HETEROFILE. REACŢII ÎNCRUCIŞATE
Sunt o serie de antigene înrudite chimic şi prezente la numeroase specii de organisme (animale, plante, bacterii). Exemplul clasic este antigenul Forssman întâlnit la mai multe specii (cobai, oaie, cal, om, câine, găină dar şi la Strepcoccus pneumoniae). Alte exemple sunt antigenele de grup sanguin uman A2, care dau reacţii încrucişate cu polizaharidele din capsula unui tip de pneumococ şi antigenele de grup B3, care reacţionează încrucişat cu unele tulpini de E. coli.
Reacţia unui anticorp cu un antigen, diferit de cel care a dus la apariţia anticorpilor, poartă numele de reacţie încrucişată. Reacţiile încrucişate sunt caracteristice, în mod deosebit, imunoglobulinelor M de mică specificitate.. Se presupune că reacţiile încrucişate ar sta la originea unora dintre bolile autoimune, prin interacţiunea unor anticorpi dezvoltaţi împotriva unor componente bacteriene, cu unele structuri self (de exemplu, colagen).
TIPURI DE ANTIGENE
Antigenele au mai fost clasificate în antigene timo-dependente şi antigene timo-independente. Această împărţire este importantă doar din punctul de vedere al imunităţii umorale, adică al producţiei de anticorpi.
Acele antigene care pot activa LB să se transforme în plasmocit secretor de Ig numai în prezenţa LT helper poartă numele de antigene timo-dependente în timp ce antigenele care pot activa producţia de Ig fără ajutorul LT helper au primit numele de antigene timo-independente.

ANTIGENELE TIMODEPENDENTE
Aşa cum s-a precizat, împărţirea antigenelor în timo-dependente şi timo-independente este o consecinţă a modului în care limfocitul B răspunde la diverşi stimulii antigenici. S-a constatat că acesta, în contact cu anumite antigene, se poate activa doar în condiţiile unui ajutor furnizat de limfocitele T helper. Acesta constă în secreţia de citokine la care se poate adăuga, după caz, şi contactul fizic direct. Cu alte cuvinte, limfocitul B se activează în astfel de cazuri doar după o dublă stimulare: una ca rezultat al contactului cu antigenul şi cea de-a doua reprezentată de citokinele furnizate de limfocitul T helper.
Antigenele timo-dependente (de natură proteică), reprezentă majoritatea antigenelor cu care sistemul imun intră în contact. Aceste antigene sunt prezente în componenţa tuturor microorganismelor (bacterii, ciuperci, virusuri etc.). Ele intră în categoria antigenelor bipolare, cu un pol (de tip haptenă) care este recunoscut de LB pe care le activează şi un pol (de tip carrier) care stimulează LT helper(care secreta citokinele). Faţă de aceste antigene sistemul imun reacţionează prin producţia de anticorpi. La primul contact (răspuns primar) apar anticorpi de tip IgM iar la contactele ulterioare (răspuns secundar) se dezvoltă anticorpii de mare afinitate şi tipuri diferite - IgG, IgA, IgE.
Deci limfocitul B necesită colaborarea cu limfocitele T helper. Acest ajutor presupune ca şi limfocitul T helper să recunoască antigenul în cauză. Cum limfocitul T helper nu poate recunoaşte antigene native, în acest proces vor fi antrenate şi celule specializate în prezentarea antigenului. Ele sunt numite celule prezentatoare de antigen profesioniste. Din această categorie fac parte macrofagele, celulele dendritice şi limfocitul B.
În mod obişnuit, activarea limfocitului B sub acţiunea antigenelor timo-dependente se face după următorul scenariu:
Antigenul nonself pătrunde în organism şi se leagă de receptorii de antigen ai clonei de limfocite B specifice, furnizând primul semnal.
în acelaşi timp, antigenul este captat de celulele prezentatoare de antigen profesioniste, cel mai adesea macrofage sau celule dendritice. Acesta este endocitat şi degradat intracelular sub acţiunea unor enzime până la fragmente de mici dimensiuni. În aceste condiţii, limfocitul T helper se activează şi va produce o combinaţie adecvată de citokine, care reprezintă pentru limfocitul B cel de al doilea semnal necesar activării şi transformării acestuia în plasmocit.
În anumite cazuri, limfocitul B mai necesită, pe lângă citokine, şi contactul fizic direct cu limfocitele T helper. în lipsa ajutorului furnizat de LT helper, limfocitul B nu se va activa, chiar dacă intră în contact cu antigenul specific.
ANTIGENELE TIMO-INDEPENDENTE
Acestea reuşesc să inducă un răspuns imun umoral fără a necesita prezenţa limfocitelor T helper. Structural şi funcţional, antigenele timoindependente pot fi împărţite în două tipuri: antigene timo-independente de tip l şi antigene timo-independente de tip II.
1. Antigenele timo-independente de tip l. Sub acţiunea lor limfocitele B sunt activate şi transformate în plasmocite secretoare de IgM şi/sau IgG şi se găsesc în componentele peretelui bacterian, cel mai cunoscut fiind LPS (lipo-poli-zaharid) , care este un constituent major al peretelui bacteriilor Gram-negative.
2. Antigenele timo-independente de tip II. Particularitatea acestor antigene este prezenţa unor unităţi antigenice repetitive, multivalente (polizaharidele de tipul dextranilor, ficolului, polizaharide din capsula pneumococului).
SUPERANTIGENELE
Denumirea de superantigene este dată în 1990 de către Marrack pentru anumite exotoxine bacteriene şi proteine virale. Mecanismul de acţiune al exotoxinelor producătoare a toxiinfecţiilor alimentare deşi era necunoscut, se putea observa doar un răspuns imun aberant, cu proliferarea excesivă a celulelor T. Potenţa acestor enterotoxine este extrem de mare - câteva sute de molecule sunt suficiente pentru a induce o activare a limfocitelor T. La om, singurul superantigen viral confirmat până în prezent este o proteină codificată de virusul rabic. Se discută şi posibilitatea existenţei unor superantigene asociate HIV.
Rolul superantigenelor endogene nu este cunoscut, în prezent se admite că ele modulează reţeaua imună celulară, în felul acesta sistemul imun ar fi capabil să răspundă la diferenţe calitative mici dintre epitopi precum şi la antigene cros-reactive cu cele endogene.
SUPERANTIGENE RECUNOSCUTE DE CELULELE B
Analog limfocitelor T, celulele B pot interacţiona cu anumite proteine prin unele regiuni ale moleculei imunoglobulinice, învecinate situsului de legare al antigenului. Aceste proteine pot induce o activare şi o proliferare de câteva ori mai intensă decât antigenele obişnuite, fiind incluse în categoria superantigenelor.
Unele din cele mai cunoscute superantigene B-specifice sunt proteina stafilococică tip A (SPA) cât şi proteina de anvelopă gp120 a virusului HIV).
O particularitate este abilitatea superantigenelor de a interacţiona cu imunglobulinele de la diverse specii.
O altă caracteristică a superantigenelor B-specifice este faptul ca sunt recunoscute, mai ales moleculele IgM şi mai puţin IgG sau de alt izotip, cât şi scăderea afinităţii de legare a superantigenelor o dată cu vârsta.
Efecte funcţionale. Superantigenele B-specifice pot induce efecte diferite: proliferare, diferenţiere, anergie, deleţie clonală sau editarea receptorului.
-În infecţia HIV, proteina gp120 induce deleţia limfocitelor B.
-proteina MAM de la Mycoplasma arthritidis, induce activarea acestor celulelor B şi producţia de imunoglobuline,
-Proteina L de la Streptococcus magnus ar care induce activarea policlonală a LB,
- proteina Hib din Haemophilus inf/uenzae tip b.
Unele superantigene bacteriene au acţiuni contradictorii, fiind uneori capabile să stimuleze iar alteori să inhibe proliferarea limfocitelor B şi producţia de imunoglobuline.

IMPLICAŢII ÎN PATOLOGIE.
Stimularea proliferării celulelor T şi a producţiei de citokine care induc simptomatologia din toxiinfecţiile alimentare, reprezintă doar o parte din perturbările pe care superantigenele le produc în sistemul imun. Reactivarea clonelor self-reactive poate declanşa fenomene autoimune - de exemplu, artritele produse de superantigenele din Mycoplasma arthritidis- sau imunosupresie prin distrugerea (apoptoză?) celulelor T activate. Imunodepresia se poate datora şi activării celulelor T supresoare, care inhibă producţia de anticorpi, în alte cazuri este activată sinteza masivă de anticorpi şi de auto-anticorpi.
Teoretic ar fi posibilă convertirea efectelor anarhice şi excesive ale superantigenelor în acţiuni imunomodulatoare. Administrarea de superantigene de tip SEB la şoarece, determină imunosupresie cu reducerea alterărilor morfopatologice din nefrita lupică şi previne apariţia sclerozei multiple. Deasemeni derivate din exotoxina stafilococică au efect imunosupresor. Unele superantigene ar putea fi utilizate în imunodeficienţe, pentru inducerea proliferării şi a creşterii numerice a limfocitelor T.

ANTIGENELE DE HISTOCOMPATIBILITATE
Descrise de J. Dausset în 1958, se găsesc pe suprafaţa celulelor din majoritatea ţesuturilor fiecărui organism şi conferă individualitate chimică proprie fiecărui individ uman şi animal. Se numesc şi antigene de transplant, deoarece sunt răspunzătoare de respingerea grefelor, prin declanşarea răspunsului imun. Antigenele de histocompatibilitate cuprind următoarele categorii:
autoantigenele includ antigenele proprii, care în condiţii normale sunt tolerate de sistemul imunitar. Sunt molecule cu caracter strict individual. Sub acţiunea unor factori fizici şi chimici se modifică, devin antigene nerecunoscute şi generează maladii autoimune;
izoantigenele cuprind antigenele de transplantare comune organismelor identice din punct de vedere genetic, care aparţin unei linii genetic pure (inbred). Verificarea purităţii genetice a unei populaţii de organisme se face prin transplantul de piele. Dacă grefa este acceptată, organismele respective aparţin aceleiaşi linii (inbred).
aloantigenele (alos = altul) includ moleculele celulare, care, după injectare declanşează răspunsul imun la organisme ale aceleiaşi specii, dar neidentice genetic cu organismul donor.
heteroantigenele (xenoantigene, xenos = străin) includ molecule care se găsesc în/pe celulele tuturor indivizilor unei specii şi care se comportă ca antigene faţă de organismele altei specii. Aceste antigene se evidenţiază prin imunizarea unui organism, cu celule provenite de la o specie diferită. Un astfel de preparat aduce în organismul receptor, nu numai heteroantigene, ci şi aloantigene şi chiar autoantigene. Injectarea unui astfel de preparat este una dintre cele mai utilizate metode pentru a induce experimental sinteza autoanticorpilor.
Antigene de organ sunt rezultatul particularităţilor biochimice ale diferitelor categorii de celule din alcătuirea unui organ şi conferă o anumită marcă biochimică diferitelor organe. De exemplu, proteinele din glanda mamară diferă de proteinele ţesutului renal al aceluiaşi organism.
Antigenele tumorale sunt antigene de transplantare, anormale, cu imunogenitate redusă. Definiţie: „Orice structură chimică a celulei maligne, absentă în/pe celulele sănătoase ale ţesutului de origine a tumorii, susceptibilă de a induce o reacţie imunitară”, fie la gazdă, fie la un alt organism, poale fi considerată antigen tumoral.

Se disting 4 clase de antigene tumorale.
1) Antigenele oncofoetale se găsesc pe suprafaţa celulelor tumorale, dar şi a celulelor normale în timpul unei faze de diferenţiere embrionară. Nu se găsesc pe suprafaţa celulelor organismului adult, sau se găsesc în cantităţi foarte mici. Antigenele de suprafaţă ale celulei tumorale, descrise ca antigene de transplantare specific tumorale (TSTA = tumor specific transplantation antigen) sunt, probabil, sintetizate în interiorul celulei şi transportate la periferie. Ele se găsesc pe suprafaţa celulelor maligne, dar pot trece şi în fluidele organismului, devenind astfel foarte importante pentru sero- diagnosticul neoplaziilor. Aceste antigene au fost purificate şi s-au obţinut antiseruri specifice.
a. Antigenul carcinocmbrionar (CEA), este o glicoproteină de suprafaţă a celulelor normale ale tractului digestiv al fătului. Se găseşte pe celulele maligne ale tractului digestiv uman (intestin subţire, pancreas, ficat, stomac, colon). CEA apare nu numai în ţesutul neoplazic, ci şi în sângele a 60-80% dintre pacienţii cu tumoră de colon, precum şi la pacienţii cu ciroză alcoolică a ficatului sau cu insuficienţă renală.
b. Alfa fetoproteina (AFP) este o alfa-globulină normală a sângelui fetal uman şi dispare la o săptămână după naştere. La adult creşte în cazul carcinornului hepatic, dar şi a unor tumori cu alte localizări.
Anticorpii specifici anti-CEA şi anti-AFP, marcaţi radioactiv pot permite, in vivo, depistarea şi localizarea tumorilor şi chiar a metastazelor.
c. Antigenul sulfo-glicoproteic (o glicoproteină cu sulf) se găseşte în ţesuturile fetale şi s-a izolat din tumori gastrice.
2) Antigenele de transplantare (TATA = tumour associatcd transplatation antigen) sunt detectabile pe suprafaţa celulelor tumorilor induse de carcinogenii chimici. Ele sunt prezente la numeroase tumori experimentale. Demonstrarea indirectă a antigenelor tumorale de transplantare echivalează cu evidenţierea reacţiei de respingere a grefei de ţesut tumoral. Antigenele de transplantare ale tumorilor induse chimic sunt individuale pentru fiecare tumoră, deoarece genele declanşatoare ale malignizării, suferă mutaţii sub acţiunea agentului chimic.
Antigenele tumorilor induse chimic sunt slabe sau puternice. Tumorile care apar natural sunt slab sau deloc antigenice, ceea ce explică lipsa răspunsului imun şi imposibilitatea detectării lor prin reacţiile imunitare.
Nu se ştie dacă antigenele tumorale sunt prezente pe toate tumorile, şi nici dacă celula devine malignă înainte de a dobândi aceşti markeri distinctivi. Antigenele tumorale pot fi stabile şi se transmit de la o generaţie celulară la alta.
3) Antigenele celulelor transformate cu virusuri oncogene ADN sunt comune tuturor tumorilor, indiferent de natura ţesutului şi de specia organismului gazdă. Toate tumorile induse de un virus au antigene comune.
Ca localizare, antigenele acestor tumori se găsesc pe suprafaţa celulelor (cele mai importante) şi în interiorul celulelor (în nucleu sau în citoplasmă).
4) Antigenele asociate celulelor transformate cu virusuri oncogene ARN sunt, ca şi cele de mai sus, aceleaşi pentru un virus dat, indiferent de celula gazdă. Se deosebesc net de antigenele induse de virusurile oncogene ADN. Tumorile induse de virusurile oncogcne ARN pot avea antigene comune, a căror sinteză este indusă de un grup de virusuri înrudite (antigene specifice de grup sau antigene specifice de tip), codificate de un număr restrâns de virusuri foarte înrudite.
Tumorile induse de virusurile oncogene (ADN şi ARN) se pot transplanta în serie. Imunizarea prealabilă a organismului cu virusul ARN inactivat inhibă evoluţia grefei tumorale. Ţesutul tumora! grefat este respins ca orice .grefă de ţesut normal.


Antigene artificiale
Sunt antigene naturale, modificate chimic prin cuplarea cu o haptenă care le conferă o noua individualitate antigenică şi o noua specificitate de combinare cu aticorpii. S-au obţinut 3 tipuri de antigene artificiale:
conjugare haptenă-proteină(haptenele în aceste molecule conjugate joaca rol de epitopi (grupări determinante de specificitate), iar proteina rol de carrier.(substituţie nucleofilă, iodurarea)
conjugare proteină-proteină, prin intermediul unor agenţi bifuncţionali de legare, diazotare →→azoproteine)
proteine legate de suporturi insolubile, prin reacţii de diazotare.

Antigene sintetice
Antigenele sintetice sunt polimeri de aminoacizi, cu secvenţă cunoscută, obţinut/ in vitro. Avantajul utilizării lor constă în faptul că se poate modifica compoziţia lor chimică, poziţia spaţială a aminoacizilor, greutatea moleculară a polimerilor, facilitând astfel studiul imunochimic al grupărilor determinante de specificitate antigenică.
Homopolimerii (AA de acelaşi fel) nu sunt imunogeni decât cu rare excepţii. Copolimerii (formaţi din doi aminoacizi diferiţi), nu sunt totdeauna imunogeni, iar cei rezultaţi prin polimerizarea a 3 aminoacizi diferiţi sunt imunogeni fără excepţie. Cu cai sunt mai heterogeni în ceea ce priveşte compoziţia lor, cu atât sunt mai imunogeni.

ADJUVANŢI
Sunt substanţe care în combinaţie cu un antigen, sau injectate simultan cu acesta, intensifică răspunsul imun specific faţă de antigenul respectiv.
Punctul de plecare al introducerii adjuvanţilor în practica imunologică a fost un fapt de observaţie: după asocierea unui vaccin bacterian celular cu un vaccin macromolecular (anatoxină), răspunsul imun (antitoxină) este mult mai intens decât atunci când cele două vaccinuri se administrează separat. După asocierea vaccinului antitifoparatific A şi B cu anatoxină tetanică, (TAB), titrul anticorpilor faţă de anatoxină tetanică este de 20-30 ori mai mare decât în cazul injectării separate a anatoxinei tetanice. Explicaţia acestui fenomen a fost dată mai târziu: corpii celulari bactcricni determină un proces inflamator la locul introducerii vaccinului, care induce un aflux local de celule efectore ale răspunsului imun (limfocite, macrofage). Acestea captează şi fixează anatoxină într-un stoc, de unde este eliberată treptat şi prelungesc durata de stimulare a sistemului imunitar.
Cel mai cunoscut şi folosit este adjuvantul Freund, o emulsie de apă în ulei mineral de parafină.
Modul de acţiune al adjuvanţilor. Adjuvanţii determină următoarele efecte:
1) persistenţa antigenului în organism (întârzierea degradării sale) şi eliberarea
treptată în circulaţie; 2) emulsia vehiculează antigenul pe cale limfatică,
la tot organismul şi spre ganglionii limfatici unde se va declanşa răspunsul
imun; 3) adjuvantul Freund măreşte semnificativ titrul de anticorpi faţă de un antigen şi face imunogene doze mici care altfel nu ar fi imunogene. .
Amestecul de adjuvant şi antigen se administrează subcutanat sau intradermic. Administrarea intravenoasă anulează efectul adjuvantului. Este posibilă administrarea decalată la interval de câteva zile (mai întâi a adjuvantului), dacă cele două injectări se fac în acelaşi loc.
Efectul adjuvantului Freund este spectaculos pentru dozele mici de aatigen. Stimulează răspunsul imun în special faţă de antigenele timodependente şi favorizează producerea de IgG. Endotoxinele bacteriene au efect adjuvant. Ele suni în aceiaşi timp adjuvanţi, toxine şi factori pirogeni. Sunt lipopolizaharide produse de bacteriile Gram negative (Salmonella, Brucella, Bordetella etc.). Efectul maxim se obţine ramai dacă endotoxina este administrată în acelaşi timp sau la mai puţin de 6 ore după injectarea antigenului.
Autoimunitatea. Bolile autoimune
Definiţie
Sistemul imun normal are proprietatea să tolereze, să ignore, structurile self (proprii) şi să răspundă al determinanţi antigenici străini(nonself) uneori în mod distructiv. Pierderea toleranţei imunologice fiziologice faţă de self şi apariţia de reacţii faţă de propriile structuri antigenice, o numim AUTOIMUNITATE.
Bolile autoimune (BAI) sunt sindroame clinico - biologice determinate de ruperea toleranţei faţă de Ag - ele seif şi sunt caracterizate prin răspunsuri imune umorale sau celulare autoreactive, adică îndreptate faţă de propriile structuri antigenice.
Definiţia subliniază că la baza declanşării unui proces autoimun stau două elemente: existenţa unor RIU/RIC(reacţie imunologică umorală – celulară) autoreactive şi eliberarea unor autoantigene. Aceste elemente, deşi sunt caracteristice proceselor autoimune, nu sunt însă şi definitorii, întrucât astfel de răspunsuri şi antigene pot fi întâlnite nu numai în condiţii patologice, ci şi în condiţii de normalitate. Ca atare trebuie să facem distincţie între „starea autoimună” şi „boala autoimună”. Se ştie că prezenţa autoanticorpilor, chiar în concentraţii mai mari, nu determină în mod obligatoriu o boală autoimună (rudele bolnavilor cu BAI au adesea titrul autoanticorpilor crescut, fără să facă boala). Pe de altă parte s-au găsit titruri mari de autoAc la indivizi care nu fac BAI.
La normali, eliberarea în mediile lichidiene a diverse categorii de autoantigene este un proces care are loc în mod continuu şi cu o intensitate redusă. Faţă de acestea pot fi declanşate RIU autoreactive care din punct de vedere funcţional sunt esenţiale pentru că ele realizează clearance-ul Ag-elor eliberate mai ales cu ocazia morţii naturale a celulelor. Acest clearance este o funcţie îndeplinită mai ales de către limfocitele B-CD5- care elaborează Ac polireactivi caracterizaţi mai ales prin situsuri combinative pentru Ag largi, ale căror VH/VL conţin CDR - uri formate dintr-un număr mai mare de aminoacizi decât obişnuit, capabile să recunoască mai multe antigene şi nu doar unul singur. Aceste răspunsuri imune autoreactive au deci un efect pozitiv şi, în plus, sunt de intensitate redusă pentru că desfăşurându-se continuu, ele împiedică creşterea concentraţiei de auto - Ag, iar pe de altă parte stimularea Ag -ică la rândul ei este redusă, aceste antigene fiind fie sechestrate (contacte rare), fie tolerate (inhibiţia răspunsurilor faţă de acestea).
În condiţii patologice, răspunsurile imune autoreactive prezintă în schimb alte caracteristici: ele sunt intense, au efecte negative prin generarea unor leziuni tisulare severe. În multe cazuri răspunsurile imune sunt combinate (umorale şi celulare), iar stimularea antigenică la rândul ei este intensă, ea fiind realizată fie prin desechestrarea autoantigenelor ca urmare a unor alterări morfologice profunde celulare sau tisulare sau ruperii toleranţei periferice, adică cea a limfocitelor T şi/ sau B prezente în circulaţie şi nedeletate în timus sau în măduva hematogenă.
Deci, sumarizând, cauzele posibile ale apariţiei autoimunităţii ar fi:
1.Apariţia neoantigenelar
Anumite virusuri sau substanţe chimic se pot combina cu autoantigenii modificând configuraţia epitopilor acestora, fapt ce declanşează un răspuns imun de tip umoral (autoanticorpi), care atacă propriile structuri ( anemia hemolitică autoimună ce se instalează după tratament cu d-metildopa).
2. Mimetismul molecular
În mod normal limfocitele T autoreactive, recunoscând autoepitopii criptici (ascunşi, sechestraţi), nu declanşează un răspuns imun (toleranţă). Infecţiile cu microbi care au epitopi comuni cu ai unor autoantigene fac ca limfocitele T autoreactive îndreptate împotriva microbului să acţioneze şi împotriva autoantigenelor cu epitopi comuni. Prin acelaşi mecanism de pierderea toleranţei prin intervenţia Ag- lor străine se poate produce şi cu limfocitele B, care proliferează şi secretă anticorpi faţă de xenoantigeni, cât şi faţă de epitopii comuni ai autoantigenului. Răspunsul imun se îndreptă deci nu numai împotriva agresorului ci şi împotriva autoantigenului (RAA, miocardita, enteropatia glutenică, miastenia gravis, spondilita ankilozantă, artrita reumatoidă.
3. Eliberarea autoantigenilor sechestraţi.
Pentru inducerea toleranţei faţă de antigenii proprii trebuie să se realizeze contactul dintre aceştia şi sistemul imun în timpul vieţii fetale. Unii antigeni tisulari sunt sechestraţi şi mascaţi în timpul ontogeniei, încât toleranţa faţă de ei nu se produce. Eliberarea acestor antigeni (ca urmare a unei traume sau a unei infecţii) şi expunerea lor în faţa celulelor imunocompetente în timpul vieţii adulte cauzează un răspuns autoimun (producerea unor autoanticorpi îndreptaţi faţă de autoantigenii până atunci sechestraţi).
4. Expresia aberantă a moleculelor MHC
Hiperexpresia moleculelor MHC II are o contribuţie importantă în apariţia stării autoimune sau BAI ( diabet experimental, Basedow), cât şi în cazul MHC I (diabetul insulino-dependent, tiroidita Hashimoto, LES, sindromul Sjogren).

5. Dereglarea reţelei citokinelor
Sinteza sporită a IL-2 şi/sau răspunsul exagerat la această citokină IL-2 este incriminată în apariţia unor boli autoimune sistemice şi organo-specifice (LES, scleroza multiplă). Deci unele boli autoimune se asociază cu o stare de hiperactivitate a sistemului IL-2, care poate fi consecinţa (1) hiperactivării endogene sau induse de antigen, (2) scăderii inhibitorilor IL-2 şi creşterii concentraţiei acesteia.
6. Activarea policlonală.
Autoimunitatea poate apare în urma stimulării independente de antigen a limfocitelor autoreactive care nu au suferit procesul de deleţie în timpul dezvoltării ontogenetice. Aceasta stimulare independentă de specificitatea antigenică se numeşte activare policlonală, cu producţie de autoanticorpi îndreptaţi faţă de autoantigeni. Există numeroşi activatori policlonali ai limfocitelor B ( ex: lipopolizaharidul bacterian (LPS).,
7. Dereglarea reţelei idiotipice.
Deoarece răspunsul imun poate fi reglat de determinanţii idiotipici sau antiidiotipici exprimaţi pe limfocitele B si T, reacţia autoimună poate apare în urma dereglării controlului producerii anticorpilor antiidiotipici ( LES, ciroza biliară primitivă, polimiozita şi sclerodermia).
8. Deci apariţia reacţiilor autoimune poate fi consecinţa:
Răspuns imun anormal la un autoantigen normal
Răspuns imun normal la un autoantigen anormal
Răspuns imun anormal la un autoantigen anormal
Aceste 3 mecanisme acţionează când intervin 3 factori principali:
Factorul ereditar
Factori declamatori din mediul înconjurător (infecţii)
Anomalies funcţionale ale sisemului imun şi\sau perturbări în mecanismele de menţinere a self-toleranţei
Clasificarea BAI
Se utilizează 2 clasificări:
A. În funcţie de originea procesului autoimun, distingem două categorii: 1. BAI primitive (primare sau idiopatice), a căror origine precisă nu este cunoscută, şi
2. BAI secundare, declanşate secundar desechestrării diverselor autoantigene prin procese severe de tip inflamaţie, necroză, citoliză.
B. În funcţie de originea autoantigenelor, pot fi distinse:
BAI organospecifice, declanşate de antigene cu specificitate de organ (tiroidita Hashimoto, boala Basedow, diabetul insulino-dependent, pemfigus etc.) şi
BAI difuze, ce sunt caracterizate prin apariţia unor RIU autoreactive îndreptate faţă de Ag-ele comune mai multor ţesuturi.
Dacă prima clasificare are mai mult un caracter teoretic, cea de a doua este oricum preferabilă întrucât foloseşte criterii clinice. Această clasificare, însă, are dezavantajul de a fi destul de relativă, în sensul că separarea strictă a BAI în organospecifice şi difuze nu poate fi făcută în toate cazurile. Astfel, în evoluţia unor BAI difuze pot fi decelaţi auto - Ac cu specificitate faţă de autoantigene specifice (auto - Ac antieritrocitari, antitrombocitari în LES), tot aşa cum în evoluţia unor BAI organospecifice pot fi evidenţiaţi auto - Ac faţă de autoantigene fără specificitate de organ (auto - Ac antimito-condriali în ciroza biliară primitivă) sau, în fine, la acelaşi bolnav pot fi asociate două BAI (una difuză cu una organospecifică).
1. BAI organospecifice:
Tiroidita autoimună Hashimoto, mai frecventă la femei în vârstă şi se caracterizează printr-o atrofie progresivă a glandei tiroide. Se constată un răspuns imun autoreactiv combinat (umoral şi celular) cu specificitate faţă de anumite autoantigene tiroidiene. RIU autoreactiv se traduce prin apariţia auto - Ac antimicrozomali, auto - Ac antitiroglobulină şi auto - Ac blocanţi TSH, care sunt responsabili de hipofuncţia tiroidiană şi induc leziuni locale prin reacţie citotoxică. RIC autoreactiv se traduce printr-un infiltrat cu mononucleare bogat în monocite şi mai ales limfocite T citotoxice CD8.
Boala Basedow, mai frecventă la femei şi se caracterizează printr-un RIU autoreactiv tradus prin trei categorii de auto - Ac: antireceptor TSH (Ac de tip IgG cu efect stimulant (hipertiroidia), antitiroglobulină şi antimuşchi orbitari (implicaţi în generarea exoftalmiei). Patogenic se crede că este o exteriorizare a unor auto-antigene locale care ar fi rămas sechestrate.
Diabetul zaharat insulinodependent, mai frecvent la copii sau tineri, se datorează unui răspuns imun RIU autoreactiv şi se traduce prin prezenţa anticorpilor anticelulă β pancreatică, ei generând local leziuni citotoxice. RIC autoreactiv se traduce prin existenţa unui bogat infiltrat pancreatic cu monocite, macrofage, limfocite T citotoxice CD8- şi celule K.
Cardita reumatismală este o BAI secundară, ea având la bază o similitudine structurală între unele antigene streptococice şi antigene miocardice. În aceste condiţii Ac antistreptococici interacţionează nu numai cu Ag specifice (streptococice), ci şi cu Ag miocardice. Ca urmare a reacţiei Ac antistreptococici cu Ag-ele miocardice, local este declanşată o reacţie în cascadă a complementului, care generează un proces inflamator acut şi se soldează cu apariţia unor leziuni miocardice în general severe. Pe de altă parte, se formează cantităţi mari de CIC care se pot depozita multiplu (renal, cutanat), dar şi la nivel miocardic întrucât sunt factori care pot favoriza depozitarea locală a CIC. Astfel, la locul depozitării se produc leziuni miocardice printr-un proces inflamator intens. Aceste leziunile miocardice, dacă sunt suficient de severe, pot contribui la desechestrarea unor autoantigene miocardice care, la rândul lor, pot declanşa şi mai ales întreţine un proces autoimun secundar autentic şi care să evolueze pe cont propriu.
Anemia Biermer se caracterizează prin Ac anticelulă parietală gastrică (atrofia mucoasei şi aclorhidria) şi Ac antifactor intrinsec ce sunt implicaţi în diminuarea absorbţiei vitaminei B 12.
B. BAI difuze
Lupusul eritematos sistemic (LES) este o maladie inflamatorie cronică ce evoluează în pusee caracterizate prin febră, erupţie predominant facială (vespertilio), leziuni sinoviale, leziuni renale de glomerulonefrită membranoasă sau membranoproliferativă.
Boala este mai frecventă femei, diferenţa faţă de barbaţi, fiind maximă în intervalul de vârstă 20 - 50 ani (8/1) şi mai mică în perioada de menopauză, respectiv de andropauză (2/1). Această diferenţă ţine probabil de faptul că androgenii ar avea un rol protector, pe când estrogenii un rol agravant. Se remarcă un dezechilibru funcţional între limfocitele T supresoare care sunt substimulate şi limfocitele T helper care pot fi suprastimulate.
La baza LES stă un RIU autoreactiv tradus prin existenta: 1. Ac antinucleari şi 2. Ac antifosfolipide/antiglicoproteine plasmatice.
1. Ac antinucleari sunt reprezentaţi de către Ac anti-ADN, Ac antinucleoproteine şi Ac antinucleolari, sunt mai puţin caracteristici pentru LES, ei fiind prezenţi şi în serul bolnavilor cu alte BAI (mai ales la cei cu sclerodermie).
2. In cea de a doua categorie intră: Ac antifactori ai coagulării ( anti-FVIII) şi Ac antiglicoproteine trombocitare. Efectele acestor Ac sunt diferite în funcţie de densitatea complexelor imune astfel formate pe suprafaţa trombocitară, mergând până la trombocitopenie. O altă categorie de Ac o reprezintă auto Ac- antieritrocitari care distrug prin mecanism citotoxic eritrocitele circulante, explicând apariţia anemiei.
Ac antilimfocitari sunt - în ordinea descrescătoare a frecvenţei lor - anticorpi anti-CD8, anti-CD25 şi anti-CD4. Apariţia acestora se soldează în primul rând cu apariţia unor tulburări de imunoreglare, cu distrugerea unor limfocite prin mecanism citotoxic (celulele lupice).
Existenţa acestor Ac este responsabilă de apariţia unor leziuni tisulare care au un caracter difuz. Acest lucru poate fi pus în legătură pe de o parte cu faptul că Ac formaţi au un contact cu antigene tisulare cu foarte largă răspândire în organism, cât şi cu constituirea unui exces de CIC, care depozitându-se, pot conduce la iniţierea unor leziuni locale de tip inflamator acut.
Se presupune că are loc următoarea succesiune de evenimente: procesul este declanşat ca urmare a eliberării (de cauză necunoscută) a unor antigene tisulare cu largă răspândire care activează un RIU autoreactiv, tradus prin producţie de auto-Ac specifici care local, prin reacţie de tip HSII (declanşarea cascadei complementului, reacţie inflamatorie acută, ADCC) iniţiază apariţia unor leziuni tisulare care, la rândul lor, agravează procesul prin desechestrarea unor cantităţi din ce în ce mai mari de autoantigene. Acestea, la rândul lor, în contact cu autoanticorpii aflaţi deja în titruri mari, formează CIC care se depun la nivel renal, în ţesutul cutanat şi în sinovialele articulare unde, iniţiază leziuni caracteristice. La apariţia acestora mai contribuie şi incapacitatea epurării de către macrofage, secundar, hipocomplementemiei determinată de consumul exagerat prin reacţiile de HS de tip II şi III sau de deficitul înnăscut de sinteză.
Deci în general la baza apariţiei BAI stă ruperea toleranţei imunologice faţă de Ag-ele seif (T - dependente) ca urmare a activării limfocitelor T şi/sau B aflate în periferie, nedeletate intratimic sau intramedular; astfel în condiţii patologice, LT din nonreactive pot deveni autoreactive (ruperea toleranţei imunitare).
Toleranţa LB faţă de autoantigene este menţinută mai ales prin deleţia clonelor de LTH Ag - specifice. Aceasta toleranţă poate fi alterată fie prin stimulare policlonală a LB de către diverse categorii de virusuri (parvoviru-suri, EBV etc.), fie ca urmare a mimetismului molecular.

INFECŢIA HIV
( VIRUSUL IMUNODEFICIENŢEI UMANE )

Sindromul de Imunodeficienţă Dobândită (SIDA, AIDS), este o boală complexă, specific umană, infecţioasă şi contagioasă, caracterizată printr-un deficit imun, preponderent celular, care favorizează apariţia de numeroase suprainfecţii (virale, fungice, bacteriene etc.) şi care evoluează stadial, prelungit, progresiv, iniţial având perioade de sănătate aparentă.
ETIOLOGIE
HIV este un retrovirus (descoperit în 1981-SUA-Gallo, Paris în 1982-3, Montagnier), subfamilia Lentaviridae, posedă o enzimă, reverstranscriptaza (RT), care transmite informaţia genetică dela ARN la AND (invers decât în mod obişnuit) şi are 2 variante HIV1(Europa) şi HIV2.
HIV1 are mai multe subtipuri(2 gupe):
grupul Major (8 subtipuri A-H). -grupul O(outgroup), cu 3 subtipuri (O1-3).
Structură(fig. 1)

Nucleocapsidă, (proteică), cu proteinele P.17 (exterior) şi P.24 (mai profund)
În interiorul nucleocapsidei se află: 2 lanţuri de ARN viral
nucleoproteinele p7 şi p9, enzime: proteaza, integraza şi reverstranscriptaza (RT)
anvelopa, (lipidică), are la suprafaţă 72 de formaţiuni aciculare, formate din 2 glicoproteine: Gp.41 şi Gp.120 (asigură penetrarea virionului în celulă)
ARN viral este constituit din 3 gene “clasice” (comune retrovirusurilor): gag, pol şi env şi mai multe gene specifice: tat, rev, vif, nef, vpr, vpx.
Variabilitatea genomului HIV explică: ·persistenţa infecţiei intracelulare, · rezistenţa faţă de răspunsul imun sau fată de medicamente. Cea mai variabilă dintre genele “clasice” este gena env, care codează g.p anvelopei (Gp.110, Gp.120 şi Gp.160), iar dintre genele nespecifice, gena nef (negative factor).
AND-ul viral, are la cele două capete 2 secvenţe genetice denumite LTR (Long Terminal Repeat), care asigură inserarea în AND-ul celulei gazdă, fapt ce explică replicarea virală şi persistenţa infecţiei în aceste celule (persistenţa latentă). Deci virusul rămâne în organism, în celulele ţintă (monocite, limfocite T4), pe care le distruge.
Caracteristicele funcţionale ale HIV: 1.Se multiplică în prezenţa anticorpilor (are un îveliş protector), 2. Este limfotrop şi neurotrop, 3. Afectează numai celulele care au pe suprafaţa lor receptorul CD (limfocite T4, macrofage, neuroni etc.)

PATOGENIE
ARN-ul viral (din celulele ţintă), este transcris în AND-ul celulei gazdă, o parte rămâne în citoplasmă - AND circular, iar cealaltă parte este integrată în genomul celulei gazdă - provirus. Acesta poate rămâne “liniştit” un timp (ani), dar se poate activa sub influenţa unor stimuli mitogeni, fapt ce determină transcrierea AND-ului integrat în ARN viral (mARN), care iese din citoplasma celulei gazdă sub forma de noi virioni, care se învelesc cu glicoproteina gp120 şi astfel se pot fixa pe receptorii CD ai limfocitelor T4 şi ai altor celule (posesoare de receptori CD) cum ar fi: -monocite macrofage, -celule foliculare( ganglionii limfatici), -celule microgliale din SNC(astroglia, oligodendroglia), -celule endoteliale din creier, -celule epiteliale Langerhans, -celule dela nivelul retinei, colului uterin, colonului.
După penetrarea (infectarea) acestor celule, ciclul replicativ reîncepe (limfocitele T4 şi celelalte celule amintite devin rezervor de virus), iar acest multitropism explică simptomatologia polimorfă a bolii.
Consecinţele replicării virale sunt: -Moartea celulelor ţintă, -Scăderea limfocitelor T4 şi creşterea T8( raport subunitar), -Scăderea imunităţii organismului, -Afectarea sistemului nervos şi ganglionar (tropism special faţă de aceste ţesuturi).
Afectarea difuză a sistemului imunitar, în cadrul infecţiei cronice se poate observa prin: -creşterea policlonală a IgG şi IgA, -creşterea de interferon alfa, - creşterea beta 2 globulinelor serice, - scăderea sist. C, - creşterea CIC şi de autoanticorpi circulanţi (antiplachetari, antinucleari etc.), -apariţia anergiei cutanate la tuberculină (ca urmare a scăderii T4), -creşterea susceptibilităţii la infecţi “oportuniste”.
Răspunsul imun la infecţie apare în 6-12 săptămâni: IgM apoi IgG, anticorpii neutralizanţi (neprotectori), etc.
Infecţia HIV favorizează desvoltarea unor tumori (limfoame, s. Kaposi), prin acelaşi mecanism de deficit imunitar.

EPIDEMIOLOGIE
Sursa de infecţie este omul, purtător asimptomatic sau bolnav (virusul se poate izola din sânge, plasmă, spermă, secreţie vaginală, salivă, urină, lcr).
Căile de transmisie pot fi:
Sexuală (hetero sau homosexuală). Este cea mai frecventă. Factori favorizanţi: hnumărul de parteneri sexuali, horice tip de relaţie sexuală este potenţial contaminantă, hcu cât stadiul bolii este mai avansat, cu atât riscul de transmitere este mai mare (chiar şi în stadiul de seroconversie, când serologia este încă negativă). hProbabilitatea de infecţie este mai mare în cazul unei femei care are relaţii sexuale cu un partener seropozitiv, decât invers. hProporţia de contaminare se apreciază între 10-60%, dar este suficient şi un singur contact sexual. hBolile cu transmisie sexuală (sifilis, herpes etc.), reprezintă condiţii favorizante de transmisie a virusurilor HIV. hNu sunt dovezi că boala se transmite prin sărut. hUtilizarea prezervativelor reduce considerabil riscul de transmitere.
Sangvină, se realizează prin: htransfuzii şi derivaţi de sânge, cu excepţia albuminei şi a IG (sânge recoltat înainte de seroconversie). hMaterial contaminat cu sânge (toxicomani i-v), instrumentar, tratamente parenterale sau investigaţii invazive, înţepături sau leziunii ale personalului sanitar. (riscul este doar de 1% , iar în hepatita B, de 30-40%.).
Materno-fetală sau perinatală: hSarcină, pe cale transplacentară sau în cursul naşterii (risc de 15- 40%. hLaptele matern (alăptat). hTratamentul cu AZT în ultimul trimestru de sarcină reduce cu 50% probabilitatea transmiterii.
Circumstanţe prin care NU se transmite infecţia: hInsecte-artropode. hPe cale respiratorie. hPe cale digestivă. hPrin contact direct sau indirect cu tegumentele sau mucoasele intacte.
Receptivitatea este generală. Grupe de risc: hBărbaţi homosexuali sau bisexuali, cât şi heterosexualii (bărbaţi şi femei), cu parteneri multipli. hConsumatori de droguri pe cale i-v. hPolitransfuzaţi (hemofilici, hemodializaţi). hN. născuţii din mame infectate HIV.
Factorii demografici de risc: hmigraţia intensă a populaţiei, hurbanizarea, hnivelul scăzut socio-economic şi al asistenţei medicale, hmorbiditatea mare prin boli cu transmisie sexuală, hnumărul mare al persoanelor intens transmiţătoare (prostituate, homosexuali, toxicomani)
Estimarea ponderii actuale a infecţiei HIV pe plan mondial şi naţional:
Internaţional există o subevaluare al nr. de cazuri (decelare deficitară, declarare incorectă, eschivare etc.). Se estimează 3 zone de propagare diferită în populaţie a infecţiei (fig 2):
Zona I, SUA, Europa de Vest, Australia, cu o seroprevalenţă sub 1%. În această zonă predomină calea de transmisie homosexuală (50%) şi toxicomanii i-v, raportul bărbaţi/femei este de 10/1, iar transmiterea maternofetală este mică (1,5% totalul nou născuţilor)
Zona II, Africa, Caraibe (seroprevalenţă între 1-20%.) Aici predomină calea heterosexuală (raportul între sexele infectate este de 1/1), parenterală şi materno-fetală (35% din nou născuţi).
Zona III, Orientul Mijlociu, Asia, Europa de Est, bazinul Pacific, în care seroprevalenţa este cea mai mare.
In cursul anului 1997 existau : h 30,8 milioane persoane infectate HIV, h 5,8 milioane de infecţii noi, h2,3 milioane decese cauzate de HIV
Se apreciază că în anul 2000 tabloul epidemiologic va fi: h40 milioane de persoane infectate, h15 milioane femei (cu tendinţa de egalizare a raportului între sexe), hÎntre 5 şi 10 milioane de copii vor pierde prin SIDA unul din părinţi.

Numărul de cazuri a crescut în ultimii ani(răspândirea bolii, depistare eficientă). Până în aug 1997, au fost raportate 7904 cazuri, (copii 6931), cu 1628 decese (1477 copii). Numărul cazurilor asimptomatice este aproape egal cu al celor simptomatice -SIDA (fig. 4).

Fig. 4 Raportul dintre cazurile asimptomatice şi simptomatice la adulţi şi copii

Particularităţi ale epidemiei din ţara noastră
Numărul deosebit de mare la copii- jumătate din copii înregistraţi în Europa (cifră care s-a ameliorat). Aceasta s-a datorat unei asistenţe medicale necorespunzătoare, dotări tehnice slabe, investigarea incomplectă a donatorilor de sânge etc.
Virusul a fost importat de persoane care au făcut deplasări în străinătate. Acest lucru rezultă din ponderea infecţiei în judeţele cu ieşire la mare sau în străinătate
Extinderea ulterioară s-a făcut aproape exclusiv pe cale transfuzională
În ultimii ani însă se înregistrează unele ameliorări (dpdv epidem):
8scăderea infecţiilor parenterale, 8reducerea numărului de copii infectaţi în colectivităţi şi creşterea celor infectaţi pe cale verticală (mame bolnave), 8Nu s-au înregistrat cazuri de transmitere orizontală la toxicomani, 8Cazurile la homosexuali sunt puţine, 8Transmiterea hetero sau bisexuală este în creştere, 8Calea transfuzională sau parenterală este nesemnificativă, 8Repartiţia pe judeţe arată diferenţe foarte mari, pe primele locuri situându-se judeţele Constanţa, Giurgiu şi municipiul Bucureşti.

TABLOU CLINIC. CLASIFICARE
Clasificarea CDC (Center of Desease Control- 1987), are drept criteriu fazele cronologic evolutive ale inf.(vom aminti ulterior clasificări mai recente).
Incubaţia este variabilă (6-12 săpt. în inf. sangvină, 10-14 luni, în calea sexuală)
Evoluţia se face în faze (etape), tabloul clinic fiind în legătură cu acestea( fig 5):
Stadiul I, Primo - infecţia (infecţia acută). Tabloul clinic este asemănător cu al mononucleozei infecţioase, rubeolei sau gripei.
Simptomele în ordinea frecv.) sunt: febră, transpiraţii, astenie, cefalee, mialgii, adenopatii, faringită, erupţii. Mai rar pot apare semne nervoase: meningită, encefalită, encefalopatie, polinevrită, tulburări psihice, etc.
Biologic: creşterea limfocitelor, plasmocitelor şi uneori a citolizei hepatice.
Simptomele deobicei se remit spontan în 1-4 săptămâni. Anticorpii specifici (seroconversia) apare la 2-12 săptămâni.
Stadiul II (inf. asimptomatică). Bolnavul este însă seropozitiv şi contagios. Portajul asimptomatic poate dura şi câţiva ani (2-10). Acest stadiu cuprinde 2 perioade:
8de latenţă, fără anticorpi circulanţi (fără posibilitate de diagnostic serologic), dar pacientul este contagios (există replicare virală). 8de seroconversie, caracterizată prin pozitivitatea testelor serologice, contagiozitatea menţinându-se.
După un timp de echilibru imunologic, acesta începe să se altereze, datorită scăderii LT4.
Stadiul III: sindrom de limfadenopatie generalizată persistentă (LAG): poliadenopatii (cel puţin 2 grupe superficiale extrainghinale), cu o durată de peste 3 luni, febră, astenie, alterarea stării generale.
Stadiul IV (visceral). Apare după un interval variabil (mai lung în HIV2 ).
Acest stadiu cuprinde 2 perioade:
A. Semne clinice sugestive dar nu definitorii (forme minore ale infecţiei HIV), denumită ARC (AIDS Related Complex).
Simptome: pe lângă semnele din st. 3, amintim: 8scăderea în greutate (10%), 8febră persistentă (peste 1 lună), 8diaree persistentă (peste 1 lună), 8splenomegalie, 8suprainfecţii cu oportunişti (candida, herpes, CMV etc.), 8la copii: oprirea desvoltării staturo-ponderale, parotidite cronice bilaterale, infecţii oportuniste constante. Unii autori încadrează această perioadă (ARC) în faza III.
B. SIDA. Durata variază dela câteva luni, la 1-2 ani, are manifestări definitorii, cu valoare diagnostică, remarcându-se sindromul caşectic (Wasting Syndrom), prezent în mod constant la copii. Aspect clinic:

Manifestări pulmonare (mortalitate 50%): 8pneumonie cu pneumocistis carinii, cu CMV sau cu mycobacterii atipice intracelulare (M. kansasii, M. avium), 8tbc pulmonar, 8infecţii cu fungi (candida, aspergillum, nocardia), 8pneumonie interstiţială limfoidă (copii)
Manifestări neuropsihice: 8encefalita acută (precoce), 8encefalita subacută tardivă (evoluţie progresivă spre demenţă), 8toxoplasmoza cerebrală, 8meningita cu HIV, criptococozică, sau cu germeni rari (inclusiv b. Koch), 8encefalita cu CMV şi virus Papova, 8focare cerebrale cu mycobacterii, candida, nocardia
Manifestări digestive: 8diaree persistentă, malabsorbţie, pierdere ponderală, infecţii digestive cu diferiţi agenţi oportunişti: candida (candidoză oro şi esofaringiană), criptosporidium, CMV, manifestate ca enterocolite acute sau cronice, bacterii (Salmonelle, mycobacterii, campylobacter) ® diaree trenantă, recidivantă, colite cronice. 8afectări hepatobiliare: angiocolite micotice sau cu CMV, hepatite cronice cu micobacterii, protozoare sau virusuri (inclusiv v B,C)
Manifestări neoplazice: 8sarcomul Kaposi, cu o evoluţie rapidă şi severă, 8limfoame maligne nehodgkiniene
Manifestări cutanate şi mucoase: herpes cronic, infecţii cu VZV, candidoze bucale, anogenitale, leucoplazia păroasă a limbii (v. Ebstein-Barr), dermatoze, prurigo, sindrom Reyter.
Alte manifestări clinice: 8oculare (retinită CMV), 8hematologice (purpură trombocitopenică autoimună), 8cardiace( miocardită, pericardită), 8 infecţii bacteriene cu diferite localizări: listeria, pneumococ, haemophillus, etc)
Clasificarea actuală a infecţiei HIV, este clasificarea CDC(1993 -Atlanta), care foloseşte 2 criterii corelate (tab 1):
1. Numărul de celule L(CD)4 pe mmc, care este exprimat prin 3 categorii: peste 500, între 200-500, sub 200.
Stadializarea clinică:
- Categoria A: infecţia asimptomatică, primoinfecţia, limfadenopatia generalizată.
Categoria B: angiomatoza bacilară, candidoză orofaringiană sau vaginală, sindromul general (febră, diaree peste 1-2 luni), leucoplazia păroasă a limbii, herpes zoster recidivant, purpură trombocitopenică, neuropatie periferică.
Categoria C (corespunde bolii SIDA): candidoză bronşică, traheală sau orofaringiană, coccidioza şi/sau criptococoza diseminate (extrapulmonar), infecţie diseminată cu CMV, criptosporidioza intestinală, encefalopatia cu HJV, histoplasmoza diseminată, sarcom Kaposi, limfom Burkitt sau alte limfoame, tbc cu orice localizare, pneumonie cu pneumocystis carinii, septicemia cu Salmonelle nontyphi, toxoplasmoza cerebrală, sindrom caşectic.
Clasificarea actuală la copiii (CDC 1994) este asemănătoare, cu deosebirea că stadializarea clinică are 4 categorii (N,A,B,C), iar cele 3 grupe ale numărului de L(CD)4, au praguri mai înalte în funcţie de vârsta copilului.
DIAGNOSTIC Se repetă după trei luni

Infecţie HIV
1 Epidemiologic. Apartenenţa bolnavului la o grupă de risc, deplasări sau provenienţa dintr-o zonă endemică.
2 Clinic. Semnele caracteristice apar doar din stadiul III, dar şi până atunci se pot asocia diverse simptome sugestive.
3.Laborator (fig.6) Se poate face prin 2 metode de bază(primele 2):
Diagnosticul se confirmă numai pe baza datelor de laborator şi se bazează pe evidenţierea anticorpilor anti-HIV.
1. Testul ELISA (generaţia I, II, III), evidenţiază anticorpii totali şi are o sensibilitate şi specificitate de 99%. Acesta poate fi fals negativ (in fereastra imunologică situată între momentul infectant şi apariţia anticorpilor, dispariţia progresivă a anticorpilor) şi fals pozitiv, în cazul altor situaţii (boli autoimune, limfoproliferative, politranfuzaţi, boala Hdgkin, inperfecţiuni de laborator sau la copii până la 18 luni din cauza transferului transplacentar de anticorpi materni care sunt de tip IgG). Un test pozitiv se reperă după 2-3 luni, NU se comunică bolnavului până nu se confirmă prin testul Western-Blot.
2. Testul WESTERN-BLOT (imunoenzimatic), este de confirmare. Deoarece este dificil de executat şi costisitor, este folosit numai ca test de confirmare (şi nu de depistare).
3. În laboratoarele de cercetare sau cu o dotare tehnică deosebită, se mai pot executa:
Evidenţierea virusului în culturi de limfocite umane,
Determinarea antigenului P24 (creşterea titrului = prognostic nefavorabil şi reflectă replicarea virală intensă şi epuizarea capacităţii limfocitelor B de a produce anticorpi.
Evidenţierea genomului viral, respectiv al ARN-ului plasmatic sau al AND-ului proviral celular prin tehnica PCR, care asigură un dg. precoce şi sensibil.
Depistarea proteinei nef, care apare precoce(în cel. infectate)
Aceste tehnici oferă informaţii despre încărcătura virală (viral load) şi sunt utile în: hDiagnosticul la nou născuţi din mame seropozitive h Urmărirea evoluţiei bolii h Evaluarea eficacităţii tratamentului antiretroviral
Teste nespecifice (de confirmare a stării imune):
hNr. de leucocite (leucopenie, sub 4000/mmc), hNr. limfocitelor (limfopenie sub 1500/mmc), hNeutropenie, hAnemie, hTrombocitopenie, hScăderea limfocitelor T sub 400/mmc(raport T4/T8 subunitar). Acestea (LT) pot aprecia şi deductiv (în funcţie de nr. total de Li/mmc: peste 2000 de Li total pe mmc corespunde la 500 T4, între 1000-2000 la 200 T4, iar sub 1000 Li = sub 200 T4. Încadrarea întruna din aceste 3 categorii, constitue şi un indice prognostic. Astfel riscul de a se ajunge la boala SIDA în următorii 3 ani creşte în ordinea amintită la 16%, 46% şi respectiv la 87% (tabel 2 ), h Hiper-gamaglobulinemie (IgG, IgA), h Anergie la intradermoreacţii (BCG), h
Prezenţa de autoanticorpi (a-fibră netedă, antinucleari)
Corespondenţa între T4 şi Li totale. Risc SIDA tab 2
Li totale/mmc T(CD)47/mmc Risc SIDA(3 ani)
>2000 >500 16%
1000-2000 200-500 46%
<1000> 10%, · diaree cronică
Biologici: ·limfopenia CD4, ·beta 2 microglobulinemia, ·antigenemia şi/sau anticorpi P24, ·ARN-ul viral (PCR)
Supravegherea pacienţilor infectaţi HIV:
·Este complexă (colaborare între mai multe categorii de personal sanitar), ·necesită un program de asistenţă socială, ·Examen clinic complex la 3 sau 6 luni în funcţie de statusul imunologic (numărul de T(CD)4), ·Deşi în perioada asimptomatică se recomanda expectativa, din anul 1997 se indică începerea tratamentului antiretroviral complex imediat ce se depistează infecţia HIV, indiferent de stadiul evolutiv.
TRATAMENT
Deşi la ora actuală nu există un chimioterapic virulicid eficient, dispunem de câteva elemente terapeutice a căror obiective sunt: ·inhibarea replicării viarale (tratamentul etiologic), · creşterea capacităţii de apărare (imunomodulare, imunoglobuline, etc), ·tratamentul infecţiilor (oportunişti sau alţi germeni)
1. Medicaţia ANTIVIRALĂ:
ZIDOVUDINA (AZT) sau RETROVIR, inhibă replicarea virală prin intermediul RT şi încetinesc evoluţia infecţiei. Efecte secundare posibile: anemie, neutropenie). NU se administrează niciodată în monoterapie.
B Didanosina (DDI, Di-deoxi-inosina sau Videx), efecte mai slabe decât AZT şi Dideoxicitidina (DDC, Zalcitabina, Hivid), cu o toxicitate mai mică şi nu induce rezistenţă. Este indicată în asocieri.
C. Lamivudina (3CT, Apivir), tot un inhibitor de revers-trnscriptază, de rezervă, indicată în asocieri, este folosită şi în tratamentul hepatitei cronice virus B.
D. Stavudina (D4T, di-deoxi-timidină, Zerit), este un preparat de rezervă. cu penetraţie bună în SNC(40%).
E. Inhibitori de proteaze:
-Sequinavir (Invirase) şi Indinavir (Crixavir), care nu se adminisrtează la copii.
- Ritonavir (Norvir) şi Nelfinavir folosite în pediatrie.
Alte chimioterapice anti- virale:
- Foscarnet şi Acyclovir
- CAF (Limfocit T8 Cell Antiviral Factor)
2. Tratamentul IMUNOMODELATOR, se referă la gamaglobuline. I-V, IFN gama, reechilibrare citochinică, interleukine 1-2, TNF-alfa, anabolizante, pentoxifilină, rolipram, etc.
3 Tratamentul INFECŢIILOR oportuniste (câteva situaţii mai frecvente) tab. 3
4. Tratamentul ANTICANCEOS (s. Kaposi, limfoame), dacă e cazul
5. Terapia COMPLEMENTARĂ (b acidofhillus, aloe, ginseng, glycyrrhizin, hysop, propolis, seleniu, Zn etc). Este opţională, nu se practică decât în asociere cu celelalte terapii.

GERMENE CHIMIOTERAPIC ALTERNATIVĂ
Pneumocystis carin Cotrimoxazol,TMP 20mg/k Pentamidină
Criptococcus Flucoanzol 400 mg Ifraconazol, Amfoteric, Flucitoz
Candida
Histoplasma Amfotericină B o,1 mg/kgc
Fluorocitozină 200 mg Ketoconazol
Toxoplasma Pirimetamină + Adiazină Pirimetamină + Clindamicină
CMV Gancyclovir i-v 10-20 mg/kg Foscarnet 200 mg/kg
Herpes simplex Acyclovir 100-200 mg x 5/zi Vidarabină 15 mg/kgc/zi 10 zile
V Varicelo zost Acyclovir 30 mg/kgc/zi 10 Foscarnet
Mycobacterium tuberculosis HIN, Rifampicină, Pirazinamidă, Amikacin Etambutol, Clofazimin, Ciprofloxacin, Azitromicin
Mycobacterii atipice (M. Avium) Claritromicină, Clofazimin, Rifabutina, Etambutol Ciprofloxacin, Azitromicin
Pneumoc, Haemop Augmentin+Gentamicină Cefalosporină II,III + Amikacin
Salmonelle (non tif) Augmentin+Pefloxacină Unasin+Ciprofloxacină

Tendinţe actuale în tratamentul antiretroviral
A. Asocierea medicamentelor antivirale. Premize: ·Efect aditiv sau sinergic ce depăşeşte eficienţa unei monoterapii, ·Scăderea încărcăturii virale, ·Reducerea toxicităţii prin folosirea unor doze mai mici
Scheme de asociaţie: ·biterapie: AZT+DDI sau AZT+DDC, ·triterapie: AZT+DDI (sau DDC)+Indinavir (Saquinavir, Ritonavir), la adulţi, iar la copii:
AZT+DDI+Nelfinavir
B. Tratament antiviral precoce (replicare v. continuă) Avanteje:
8populaţia virală are o structură mai omogenă, 8evită sau întârzie fenomenul de rezistenţă, 8sinergism de acţiune antivirală cu sistemul imun încă funcţional, rezultând o eficienţă terapeutica mai mare.
PROFILAXIE
Profilaxia primară, → prevenirea infecţiei, adresându-se celor 3 verigi epidemiologice principale.
Profilaxia secundară, → prevenirea agravării şi a complicaţiilor bolii (în primul rând al infecţiilor oportuniste).
Profilaxia terţiară, → prevenirea evoluţiei letale, prin tratamentul complex, precoce, al recidivelor sau de întreţinere.
Profilaxia primară. (profilaxia secundară şi terţiară au fost amintite)
A. Sursa de infecţie →supraveghierea serol şi epid a grupelor de risc (prostituate, homosexuali, venerici, politransfuzaţi, contacţi sexuali cu infectaţi HIV), cât şi al unor grupe selectate: gravide, examene prenupţiale, donatori, personal medico-sanitar etc.
B. Calea de transmisie:
a. Calea sexuală. Educaţie sexuală (homosexualitate, parteneri multipli, măsuri de protecţie-prezervative, etc.)
b.Calea sangvină: ·testarea donatorilor, ·limitarea transfuziilor, ·controlul donatorilor de organ, ·tehnici medic aseptice, ·protecţia personalului medico-sanitar, ·Profilaxia infecţiilor intraspitaliceşti cu HIV.
c. Calea materno-fetală: investigarea gravidelor, întreruperea sarcinii la femeile infectate, asistenţa corespunzătoare a mamei şi copilului seropozitivi, măsuri de contracepţie.
C. Populaţia receptivă. Pe lângă măsurile generale amintite, astăzi se lucrează la vaccinul anti-HIV, care nu a intrat încă în uz.
PARTICULARITĂŢI ALE INFECŢIEI HIV LA COPII
Epidemiologie – calea principală de transmitere este maternofetală. Sunt peste 1 milion de copii infectaţi (în scădere în Europa).
Clinică; sunt 2 forme de evoluţie la copil:
a. Forma severă precoce. Contaminare intrauterină precoce. Deficitul imunitar sever se instalează în câteva luni. Simptomele ( apar rapid în 3-15 luni) sunt:
·Staţionarea (sau scăderea) în greutate, ·poliadenopatie, ·hepatomegalie, splenomegalie, ·Complicaţiile infecţioase frecvente: candidoză, pneumonie cu pneumocystis carinii, encefalopatia, care duce deobicei la deces până la 4-5-ani.
b. Forma lent evolutivă. Tulb. imunitare se observă doar după câţiva ani. Apar aceleaşi simptome, însă mai lent şi şterse. Evoluţie asemănătoare cu a adulţilor.
Complicaţii:
Pulmonare: pneumonie cu pneumocysti carinii, cu pneumococ, H. influenzae, stafilococ, bacili gram neg., TBC, infecţii virale (CMV, v rugeolic, VZV, VRS) şi micotice (criptococcus, candida, aspergilus)
Digestive: diaree rebelă, recidivantă produsă de germeni (Salmonelle, Shigelle, Campylobacter), de virusuri (CMV), fungi (candida) şi protozoare (Cryptosporidium)
Determinările viscerale se deosebesc de boala adultului prin:
Frecvenţa pneumoniei interst limfoide, ·Manifestările neurologice (encefalopatia în speţă) sunt mai precoce şi mai grave, ·Apariţia tumorilor este mai rară (sarcom Kaposi), ·Manifestările hematologice (citopenie autoimună) sunt mai frecvente şi mai severe.
Diagnosticul este mai dificil decât la adult
Copii născuţi din mame HIV pozitive, sunt infectaţi în proporţie de ¼. Deoarece această categorie au anticorpi materni IgG, testele clasice de diagnostic sunt impracticabile. Din acest motiv, suntem obligaţi să recurgem la testele de evidenţiere a virusului (amintite), care sunt mult mai dificile şi costisitoare.
Copiii peste 18 luni (indiferent de calea de transmisie - maternofetală sau sangvină), deoarece răspunsul imun este deja realizat, beneficiază de metodele clasice de diagnostic ale adultului.
Tratamentul
Obiectiv: prevenirea infecţiilor oportuniste (a complicaţiilor infecţioase), vizând următorii agenţi patogeni: Pneumocystis carinii (Cotrimoxazol, Pentamidină), Candida albicans (Ketokonazol, Nizoral), alţi germeni (diferite antibiotice “de rezervă”, la care se adaugă gamaglobuline i-v).
Vaccinări. Copiii infectaţi HIV vor fi vaccinaţi conform calendarului vaccinal (cu excepţia vaccinului BCG).
Tratamentul antiviral cu AZT (Retrovir) se administrează numai peste 3 luni, în doză de 20-30 mg./zi în 4 prize. La copii se indică folosirea preparatului Nelfinavir , sau a asociaţiei AZT + DDI+Nelfinavir Se face sub un strict control de laborator, iar rezultatele sunt mai modeste decât la adulţi.